PLX3397 плюс сиролимус при неоперабельной саркоме и злокачественных опухолях оболочек периферических нервов (PLX3397)

Критерии включения:

• Место/тип заболевания с патологическим подтверждением диагноза на пораженном участке рака.

  • Фаза 1: запущенная нерезектабельная саркома (любой подтип)
  • Фаза 2: распространенные, нерезектабельные злокачественные опухоли оболочек периферических нервов (MPNST).
• Степень заболевания: Нерезектабельный

• Допустимая предшествующая терапия

  • Фаза 1: Прогресс на стандартном лечении с тремя предыдущими курсами лечения
  • Фаза 2: MPNST с 0-3 предшествующими системными процедурами (предварительная лучевая терапия не требуется).
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG): 0, 1 или 2
• Возраст больше или равен 18 годам. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании PLX3397 в комбинации с сиролимусом у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в педиатрических исследованиях в будущем.
• Наличие поддающихся измерению поражений по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1

• Допустимые лабораторные значения с диапазоном дат

  • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,5 x 10^9/л, гемоглобин (Hgb) >9 г/дл и количество тромбоцитов ≥100 X 10^9/л
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ верхней границы нормы (ВГН) или < 2,5 х ВГН при наличии метастазов в печени, билирубин ≤ 1,5 х ВГН, альбумин ≥ 3,0 г/дл.
  • Билирубин ≤ ВГН; пациенты с гипербилирубинемией, клинически согласующиеся с наследственным нарушением метаболизма билирубина (например, синдромом Жильбера), будут иметь право на участие в исследовании по усмотрению главного исследователя.
  • Альбумин ≥ 3,0 г/дл.
  • Креатинин ≤ 1,5 x ULN или расчетный клиренс креатинина (CrCl) > 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта менее чем за восемь дней до начала лечения.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге и должны дать согласие на использование эффективной формы контрацепции с момента отрицательного теста на беременность и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. К эффективным формам контрацепции относятся воздержание, прием гормональных контрацептивов (инъекционных или имплантируемых) в сочетании с барьерным методом или методом двойного барьера. Женщины, не способные к деторождению, должны были находиться в постменопаузе ≥ 1 года или быть хирургически бесплодными. Влияние PLX3397 и сиролимуса на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 3 месяца после завершения приема PLX3397 и сиролимуса.
• Фертильные мужчины должны дать согласие на использование эффективного метода контроля над рождаемостью во время исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Готовность и способность предоставить письменное информированное согласие до любых процедур, связанных с исследованием, и соблюдать все требования исследования.
• Согласитесь на биопсию опухоли до и после лечения.
• Нежелательные явления, связанные с предшествующим лечением, должны быть ≤ степени 1 (CTCAE v4.0), за исключением алопеции, на момент начала приема исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого или в течение 14 дней после 1 дня цикла. 1 PLX3397 и сиролимуса.
• Пациенты, которые одновременно получают какие-либо другие исследуемые агенты.
• Сопутствующее лечение другими противоопухолевыми средствами (приемлема гормональная терапия).
• Пациенты с симптоматическими метастазами в головной мозг. Субъекты с нелеченными метастазами в головной мозг ≤ 1 см могут считаться подходящими, если исследователь сочтет их бессимптомными после консультации с медицинским наблюдателем и не требуют немедленного облучения или стероидов. Субъекты с метастазами в головной мозг, проходящие лечение и стабильные в течение 1 месяца, могут считаться подходящими, если они бессимптомны и получают стабильную дозу стероидов или если им не требуются стероиды после успешной местной терапии.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу PLX3397 или сиролимусу.
• Для фазы 2 - предварительное воздействие рецепторной тирозинкиназы или мишени ингибитора рапамицина у млекопитающих.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что PLX3397 и сиролимус являются агентами с потенциальными тератогенными или абортивными эффектами. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери PLX3397 и сиролимусом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится PLX3397 и сиролимусом.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, активное заболевание печени, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Активное вторичное злокачественное новообразование, за исключением случаев, когда ожидается, что злокачественное новообразование повлияет на оценку безопасности и одобрено Спонсором. Примеры последних включают базальноклеточную или плоскоклеточную карциному кожи, карциному in situ шейки матки и изолированное повышение уровня простатспецифического антигена. Субъекты с полностью вылеченным предшествующим злокачественным новообразованием и отсутствием признаков заболевания в течение ≥ 2 лет имеют право на участие.
• Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение в течение 14 дней после начала приема исследуемого препарата или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства во время исследования.
• Предыдущая лучевая терапия на 25% или более костного мозга и/или лучевая терапия в течение 28 дней до включения в исследование.
• Неспособность проглотить капсулы или рефрактерная тошнота и рвота, мальабсорбция, наружный билиарный шунт или значительная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию.
• Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) Нью-Йорк (Нью-Йорк) Сердечная ассоциация класса III или IV; нестабильная ишемическая болезнь сердца (инфаркт миокарда (ИМ) более чем за 6 месяцев до включения в исследование допускается); или серьезной сердечной аритмии.
• Базовый QTc, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF) ≥ 450 мс (мужчины) или ≥ 470 мс (женщины)
• ВИЧ-позитивные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с PLX3397. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга. Точно так же пациенты с хронической или острой инфекцией, вызванной вирусом гепатита С (HCV) или вирусом гепатита B (HBV), также не имеют права на участие.
• Из пяти основных изоформ цитохрома P450 (CYP) 3A4 (BFC) может участвовать в фазе I метаболизма PLX3397, при этом, возможно, CYP1A2 играет второстепенную роль. До тех пор, пока информация о токсичности воздействия и взаимосвязи воздействие-реакция не будут доступны для PLX3397, одновременное применение сильных ингибиторов и индукторов CYP3A4 не допускается в случае, если они изменяют системное воздействие PLX3397 (см. Приложение 1 для списка распространенных ингибиторов и индукторов CYP3A4). К ним относятся противосудорожные, мициновые противомикробные и антиретровирусные препараты. Некоторые распространенные примеры включают ингибиторы, такие как эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, и индукторы, такие как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренц и невирапин. Сопутствующее лечение разрешено, если ожидается, что лекарство не повлияет на оценку безопасности или эффективности исследуемого препарата. Сиролимус подвергается экстенсивному метаболизму в печени и кишечнике через CYP3A4 и CYP3A5, а также экскреции с помощью Р-гликопротеина. Сильные ингибиторы CYP3A, такие как кетоконазол или грейпфрутовый сок, не допускаются. Пациентов следует контролировать на предмет сверхтерапевтических токсических уровней сиролимуса и PLX3397. Поскольку у пациентов, получающих монотерапию сиролимусом, сообщалось о супрессии костного мозга, включая анемию, нейтропению и тромбоцитопению, эти побочные эффекты могут усугубляться в сочетании с PLX3397, в связи с чем пациенты будут находиться под тщательным наблюдением.
• Любые пациенты, получающие варфариновую терапию