PLX3397 Plus Sirolimus i uoperabelt sarkom og maligne perifere nerveskedetumorer (PLX3397)

Inklusionskriterier:

• Sygdomssted/-type med patologisk bekræftelse af diagnose på deltagende kræftsted.

  • Fase 1: Avanceret, uoperabelt sarkom (enhver undertype)
  • Fase 2: Avancerede, ikke-operable maligne perifere nerveskede-tumorer (MPNST'er)
• Sygdomsomfang: Uoperabel

• Tilladt forudgående terapi

  • Fase 1: Fremskridt med standardbehandlingsterapi med op til tre tidligere behandlinger
  • Fase 2: MPNST med 0-3 tidligere systemiske behandlinger (ingen forudgående strålebehandling er nødvendig).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus: 0, 1 eller 2
• Alder over eller lig med 18 år. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​PLX3397 i kombination med sirolimus til patienter <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg.
• Tilstedeværelse af målbare læsioner ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) v1.1

• Tilladte laboratorieværdier med datointerval

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 10^9/L, hæmoglobin (Hgb) >9 g/dL og blodpladetal ≥100 X 10^9/L
  • Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) ≤ øvre normalgrænse (ULN) eller < 2,5 x ULN i nærvær af levermetastaser, bilirubin ≤ 1,5 x ULN, albumin ≥ 3,0g/dL.
  • Bilirubin ≤ ULN; patienter med hyperbilirubinæmi, der er klinisk forenelig med en arvelig forstyrrelse af bilirubinmetabolisme (f.eks. Gilbert syndrom), vil være berettiget efter hovedforskerens skøn.
  • Albumin ≥ 3,0 g/dL.
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance (CrCl) > 60 ml/min ved brug af Cockcroft-Gault-formlen mindre end otte dage før behandlingsstart.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og skal acceptere at bruge en effektiv form for prævention fra tidspunktet for den negative graviditetstest og i minimum 3 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Effektive former for prævention omfatter abstinens, hormonelle præventionsmidler (injicerbare eller implanterbare) i forbindelse med en barrieremetode eller en dobbeltbarrieremetode. Kvinder i ikke-fertil alder skal have været postmenopausale i ≥ 1 år eller kirurgisk sterile. Virkningerne af PLX3397 og sirolimus på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og så længe studiedeltagelsen varer. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 3 måneder efter afslutning af PLX3397 og sirolimus-administration.
• Fertile mænd skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i op til 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Vilje og evne til at give skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesrelaterede procedurer og til at overholde alle undersøgelseskrav.
• Accepter tumorbiopsier før og efter behandling.
• Tidligere behandlingsrelaterede bivirkninger skal være ≤ grad 1 (CTCAE v4.0), undtagen alopeci, på tidspunktet for påbegyndelse af studielægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere eller inden for 14 dage fra cyklus 1 dag 1 af PLX3397 og sirolimus.
• Patienter, der samtidig får andre forsøgsmidler.
• Samtidig behandling med andre anti-neoplastiske midler (hormonbehandling acceptabel).
• Patienter med symptomgivende hjernemetastaser. Forsøgspersoner med ubehandlet hjernemetastaser ≤ 1 cm kan betragtes som kvalificerede, hvis investigator vurderer det som asymptomatiske efter samråd med den medicinske monitor og ikke kræver øjeblikkelig stråling eller steroider. Personer med hjernemetastaser, der er behandlet og stabilt i 1 måned, kan betragtes som kvalificerede, hvis de er asymptomatiske og får stabil dosis af steroider, eller hvis de ikke har behov for steroider efter vellykket lokal terapi.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som PLX3397 eller sirolimus.
• Til fase 2 - Forudgående eksponering for en receptortyrosinkinase eller pattedyrmål for Rapamycinhæmmer.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi PLX3397 og sirolimus er midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med PLX3397 og sirolimus, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med PLX3397 og sirolimus.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, aktiv leversygdom, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Aktiv sekundær malignitet, medmindre maligniteten ikke forventes at interferere med evalueringen af ​​sikkerheden og er godkendt af sponsoren. Eksempler på sidstnævnte omfatter basal- eller pladecellecarcinom i huden, in-situ carcinom i livmoderhalsen og isoleret forhøjelse af prostata-specifikt antigen. Individer med en fuldstændig behandlet tidligere malignitet og ingen tegn på sygdom i ≥ 2 år er kvalificerede.
• Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade inden for 14 dage efter påbegyndelse af studielægemidlet eller forventning om behovet for større operation under undersøgelsen.
• Tidligere strålebehandling til 25 % eller mere af knoglemarven og/eller strålebehandling inden for 28 dage før studiestart.
• Manglende evne til at sluge kapsler, eller refraktær kvalme og opkastning, malabsorption, en ekstern galdeshunt eller betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption.
• Kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) New York (NY) Heart Association klasse III eller IV; ustabil koronararteriesygdom (myokardieinfarkt (MI) mere end 6 måneder før studiestart er tilladt); eller alvorlig hjertearytmi.
• Baseline QTc korrigeret med Fridericias formel (QTcF) ≥ 450 ms (mænd) eller ≥ 470 ms (hunner)
• HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med PLX3397. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv behandling. Tilsvarende er patienter med kronisk eller akut hepatitis C-virus (HCV) eller hepatitis B-virus (HBV) infektion heller ikke kvalificerede.
• Af de fem vigtigste cytochrom P450 (CYP) isoformer kan 3A4 (BFC) være involveret i fase I metabolisme af PLX3397, hvor CYP1A2 muligvis spiller en mindre rolle. Indtil information om eksponeringstoksicitet og eksponering-respons-forhold er tilgængelig med PLX3397, er samtidige stærke CYP3A4-hæmmere og -inducere ikke tilladt i tilfælde af, at de ændrer den systemiske eksponering for PLX3397 (se bilag 1 for en liste over almindelige CYP3A4-hæmmere og -induktorer). Disse omfatter antikonvulsiva, mycin antimikrobielle midler og antiretrovirale midler. Nogle almindelige eksempler omfatter hæmmere såsom erythromycin, fluoxetin, gemfibrozil og inducere såsom rifampicin, carbamazepin, phenytoin, efavirenz og nevirapin. Samtidig behandling er tilladt, hvis medicinen ikke forventes at interferere med evalueringen af ​​undersøgelseslægemidlets sikkerhed eller virkning. Sirolimus gennemgår omfattende lever- og tarmmetabolisme via CYP3A4 og CYP3A5, såvel som udskillelse via P-glykoprotein. Stærke CYP3A-hæmmere såsom ketoconazol eller grapefrugtjuice er ikke tilladt. Patienter bør overvåges for supraterapeutisk toksiske niveauer af sirolimus og PLX3397. Da knoglemarvssuppression inklusive anæmi, neutropeni og trombocytopeni er blevet rapporteret hos patienter, der får sirolimus-monoterapi, kan disse bivirkninger blive forværret i kombination med PLX3397, for hvilke patienter vil blive monitoreret nøje.
• Alle patienter i warfarinbehandling