PLX3397 加西罗莫司治疗不可切除的肉瘤和恶性周围神经鞘瘤 (PLX3397)

纳入标准：

• 疾病部位/类型，在参与的癌症部位进行病理诊断确认。

  • 第 1 阶段：晚期、不可切除的肉瘤（任何亚型）
  • 2 期：晚期、不可切除的恶性周围神经鞘瘤 (MPNST)
• 疾病范围：不可切除

• 允许的既往治疗

  • 第 1 阶段：在标准护理治疗方面取得进展，最多可进行三种先前治疗
  • 第 2 阶段：MPNST，之前进行过 0-3 次全身治疗（不需要事先进行放疗）。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态：0、1 或 2
• 年龄大于或等于 18 岁。 由于目前没有关于 PLX3397 与西罗莫司联合用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外，但有资格参加未来的儿科试验。
• 实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 存在可测量病灶

• 具有日期范围的允许实验室值

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.5 x 10^9/L，血红蛋白 (Hgb) >9 g/dL，血小板计数 ≥100 X 10^9/L
  • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)/丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 正常上限 (ULN) 或 < 2.5 x ULN（存在肝转移），胆红素 ≤ 1.5 x ULN，白蛋白 ≥ 3.0g/dL。
  • 胆红素≤ULN；临床上与遗传性胆红素代谢障碍（例如，吉尔伯特综合征）一致的高胆红素血症患者将符合主要研究者的判断。
  • 白蛋白≥3.0g/dL。
  • 肌酐≤ 1.5 x ULN 或使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 (CrCl) > 60 mL/min 在治疗开始前不到 8 天。
• 有生育能力的女性在筛选时必须具有阴性血清妊娠试验，并且必须同意从妊娠试验阴性时开始使用有效的避孕方式，并在最后一次研究药物给药后至少 3 个月内使用。 有效的避孕方式包括禁欲、激素避孕药（注射或植入）与屏障法或双重屏障法相结合。 无生育能力的女性必须绝经 ≥ 1 年或手术绝育。 PLX3397 和西罗莫司对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及完成 PLX3397 和西罗莫司给药后 3 个月采取充分的避孕措施。
• 有生育能力的男性必须同意在研究期间和最后一剂研究药物后最多 3 个月内使用有效的节育方法。
• 在任何与研究相关的程序之前提供书面知情同意并遵守所有研究要求的意愿和能力。
• 同意治疗前后的肿瘤活检。
• 在开始研究药物时，先前治疗相关的不良事件必须≤ 1 级 (CTCAE v4.0)，脱发除外。

排除标准：

• 在进入研究前 4 周内（亚硝基脲类或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗或放疗的患者，或因提前 4 周或从第 1 周期起 14 天内服用药物而导致的不良事件尚未恢复的患者1 个 PLX3397 和西罗莫司。
• 同时接受任何其他研究药物的患者。
• 与其他抗肿瘤药物联合治疗（可接受激素治疗）。
• 有症状的脑转移患者。 如果研究者在咨询医学监测员后认为无症状并且不需要立即放疗或类固醇，则未经治疗的脑转移≤1cm 的受试者可被视为合格。 接受治疗并稳定 1 个月的脑转移受试者如果无症状且使用稳定剂量的类固醇，或者如果他们在成功的局部治疗后不需要类固醇，则可被认为符合条件。
• 归因于与 PLX3397 或西罗莫司具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 对于第 2 阶段 - 先前接触过受体酪氨酸激酶或雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶点。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 PLX3397 和西罗莫司是具有潜在致畸或流产作用的药物。 由于母亲接受 PLX3397 和西罗莫司治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 PLX3397 和西罗莫司治疗，则应停止母乳喂养。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、活动性肝病、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 活动性继发性恶性肿瘤，除非该恶性肿瘤预计不会干扰安全性评估并获得主办方批准。 后者的例子包括皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、子宫颈原位癌和孤立的前列腺特异性抗原升高。 既往恶性肿瘤完全治疗且 ≥ 2 年无疾病证据的受试者符合条件。
• 在开始研究药物后 14 天内或预计在研究期间需要进行大手术的 14 天内进行过大手术或重大外伤。
• 研究进入前 28 天内曾对 25% 或更多的骨髓进行过放射治疗和/或放射治疗。
• 无法吞咽胶囊，或难治性恶心和呕吐、吸收不良、胆外分流术或显着的肠切除术会妨碍充分吸收。
• 充血性心力衰竭 (CHF) 纽约 (NY) 心脏协会 III 级或 IV 级；不稳定的冠状动脉疾病（允许在进入研究前 6 个月以上发生心肌梗塞 (MI)）；或严重的心律失常。
• 通过 Fridericia 公式 (QTcF) 校正的基线 QTc ≥ 450 ms（男性）或 ≥ 470 ms（女性）
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者不符合条件，因为它可能与 PLX3397 发生药代动力学相互作用。 此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。 同样，患有慢性或急性丙型肝炎病毒 (HCV) 或乙型肝炎病毒 (HBV) 感染的患者也不符合资格。
• 在五种主要的细胞色素 P450 (CYP) 亚型中，3A4 (BFC) 可能参与 PLX3397 的 I 期代谢，CYP1A2 可能起次要作用。 在获得有关 PLX3397 的暴露毒性和暴露-反应关系的信息之前，不允许同时使用强效 CYP3A4 抑制剂和诱导剂，因为它们会改变 PLX3397 的全身暴露（常见 CYP3A4 抑制剂和诱导剂列表见附件 1）。 这些包括抗惊厥药、霉素抗微生物药和抗逆转录病毒药。 一些常见的例子包括红霉素、氟西汀、吉非贝齐等抑制剂和利福平、卡马西平、苯妥英钠、依法韦仑和奈韦拉平等诱导剂。 如果预期药物不会干扰研究药物的安全性或有效性评估，则允许合并治疗。 西罗莫司通过 CYP3A4 和 CYP3A5 进行广泛的肝脏和肠道代谢，并通过 P-糖蛋白排泄。 不允许使用强 CYP3A 抑制剂，例如酮康唑或葡萄柚汁。 应监测患者的西罗莫司和 PLX3397 的超治疗毒性水平。 由于已在接受西罗莫司单一疗法的患者中报告了包括贫血、中性粒细胞减少和血小板减少在内的骨髓抑制，因此这些不良反应可能会与 PLX3397 联合使用而加剧，因此将对患者进行密切监测。
• 任何接受华法林治疗的患者