PLX3397 Plus Sirolimus bei inoperablem Sarkom und bösartigen Tumoren der peripheren Nervenscheide (PLX3397)

Einschlusskriterien:

• Ort/Typ der Erkrankung mit pathologischer Bestätigung der Diagnose an der teilnehmenden Krebsstelle.

  • Phase 1: Fortgeschrittenes, inoperables Sarkom (jeder Subtyp)
  • Phase 2: Fortgeschrittene, inoperable maligne periphere Nervenscheidentumoren (MPNSTs)
• Ausmaß der Erkrankung: Nicht resezierbar

• Zulässige Vortherapie

  • Phase 1: Fortschreiten der Standardtherapie mit bis zu drei vorherigen Behandlungen
  • Phase 2: MPNST mit 0–3 systemischen Vorbehandlungen (keine vorherige Strahlentherapie erforderlich).
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0, 1 oder 2
• Alter größer oder gleich 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder unerwünschten Ereignisdaten zur Anwendung von PLX3397 in Kombination mit Sirolimus bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien infrage.
• Vorhandensein messbarer Läsionen nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1

• Zulässige Laborwerte mit Datumsbereich

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x 10^9/l, Hämoglobin (Hgb) >9 g/dl und Thrombozytenzahl ≥100 x 10^9/l
  • Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder < 2,5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen, Bilirubin ≤ 1,5 x ULN, Albumin ≥ 3,0 g/dl.
  • Bilirubin ≤ ULN; Patienten mit Hyperbilirubinämie, die klinisch mit einer erblichen Störung des Bilirubinstoffwechsels (z. B. Gilbert-Syndrom) vereinbar ist, sind nach Ermessen des Hauptprüfarztes geeignet.
  • Albumin ≥ 3,0 g/dl.
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) > 60 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel weniger als acht Tage vor Beginn der Behandlung.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, ab dem Zeitpunkt des negativen Schwangerschaftstests und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden. Wirksame Formen der Empfängnisverhütung umfassen Abstinenz, hormonelle Verhütungsmittel (injizierbar oder implantierbar) in Verbindung mit einer Barrieremethode oder einer Doppelbarrieremethode. Frauen im gebärfähigen Alter müssen seit ≥ 1 Jahr postmenopausal oder chirurgisch steril sein. Die Auswirkungen von PLX3397 und Sirolimus auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 3 Monate nach Abschluss der PLX3397- und Sirolimus-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Fruchtbare Männer müssen zustimmen, während der Studie und bis zu 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Bereitschaft und Fähigkeit, vor allen studienbezogenen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und alle Studienanforderungen zu erfüllen.
• Stimmen Sie Tumorbiopsien vor und nach der Behandlung zu.
• Frühere behandlungsbedingte Nebenwirkungen müssen zum Zeitpunkt der Einleitung des Studienmedikaments ≤ Grad 1 (CTCAE v4.0) sein, mit Ausnahme von Alopezie.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von den Nebenwirkungen erholt haben, die auf Wirkstoffe zurückzuführen sind, die mehr als 4 Wochen zuvor oder innerhalb von 14 Tagen nach Zyklus 1 Tag verabreicht wurden 1 von PLX3397 und Sirolimus.
• Patienten, die gleichzeitig andere Prüfpräparate erhalten.
• Gleichzeitige Behandlung mit anderen antineoplastischen Mitteln (Hormontherapie zulässig).
• Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen. Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen von ≤ 1 cm können als förderfähig angesehen werden, wenn sie vom Prüfarzt nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor als asymptomatisch eingestuft werden und keine sofortige Bestrahlung oder Steroide benötigen. Patienten mit Hirnmetastasen, die für 1 Monat behandelt und stabil sind, können als förderfähig angesehen werden, wenn sie asymptomatisch sind und eine stabile Dosis von Steroiden erhalten oder wenn sie nach erfolgreicher lokaler Therapie keine Steroide benötigen.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie PLX3397 oder Sirolimus zurückzuführen sind.
• Für Phase 2 – Vorherige Exposition gegenüber einer Rezeptor-Tyrosinkinase oder einem Säugetier-Target von Rapamycin-Inhibitor.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da PLX3397 und Sirolimus Wirkstoffe mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit PLX3397 und Sirolimus ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit PLX3397 und Sirolimus behandelt wird.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, aktive Lebererkrankung, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Aktive sekundäre Malignität, es sei denn, die Malignität beeinträchtigt voraussichtlich nicht die Bewertung der Sicherheit und wurde vom Sponsor genehmigt. Beispiele für Letzteres sind Basal- oder Plattenepithelkarzinome der Haut, In-situ-Karzinome des Gebärmutterhalses und isolierte Erhöhungen des prostataspezifischen Antigens. Probanden mit einer vollständig behandelten früheren Malignität und ohne Anzeichen einer Krankheit für ≥ 2 Jahre sind teilnahmeberechtigt.
• Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 14 Tagen nach Beginn des Studienmedikaments oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie.
• Vorherige Strahlentherapie von 25 % oder mehr des Knochenmarks und/oder Strahlentherapie innerhalb von 28 Tagen vor Studieneintritt.
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken, oder refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Malabsorption, ein externer biliärer Shunt oder eine signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption ausschließen würde.
• Herzinsuffizienz (CHF) New York (NY) Heart Association Klasse III oder IV; instabile koronare Herzkrankheit (Myokardinfarkt (MI) mehr als 6 Monate vor Studieneintritt ist zulässig); oder schwere Herzrhythmusstörungen.
• Ausgangs-QTc, korrigiert nach der Fridericia-Formel (QTcF) ≥ 450 ms (Männer) oder ≥ 470 ms (Frauen)
• HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit PLX3397 nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Ebenso sind Patienten mit einer chronischen oder akuten Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder dem Hepatitis-B-Virus (HBV) nicht förderfähig.
• Von den fünf wichtigsten Cytochrom P450 (CYP)-Isoformen ist 3A4 (BFC) möglicherweise am Phase-I-Metabolismus von PLX3397 beteiligt, wobei CYP1A2 möglicherweise eine untergeordnete Rolle spielt. Bis Informationen über Expositionstoxizität und Expositions-Wirkungs-Beziehungen mit PLX3397 verfügbar sind, ist die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren nicht zulässig, falls sie die systemische Exposition gegenüber PLX3397 verändern (siehe Anhang 1 für eine Liste üblicher CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren). Dazu gehören Antikonvulsiva, Mycin-Antibiotika und antiretrovirale Mittel. Einige gängige Beispiele sind Inhibitoren wie Erythromycin, Fluoxetin, Gemfibrozil und Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Efavirenz und Nevirapin. Eine gleichzeitige Behandlung ist zulässig, wenn zu erwarten ist, dass das Medikament die Bewertung der Sicherheit oder Wirksamkeit des Studienmedikaments nicht beeinträchtigt. Sirolimus wird über CYP3A4 und CYP3A5 intensiv in Leber und Darm verstoffwechselt und durch P-Glykoprotein ausgeschieden. Starke CYP3A-Hemmer wie Ketoconazol oder Grapefruitsaft sind nicht erlaubt. Die Patienten sollten auf supratherapeutische toxische Spiegel von Sirolimus und PLX3397 überwacht werden. Da bei Patienten, die eine Sirolimus-Monotherapie erhielten, über Knochenmarksuppression einschließlich Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie berichtet wurde, können sich diese Nebenwirkungen in Kombination mit PLX3397 verschlimmern, worauf die Patienten engmaschig überwacht werden.
• Alle Patienten unter Warfarin-Therapie