PLX3397 Plus Sirolimus w leczeniu nieoperacyjnego mięsaka i złośliwych guzów osłonek nerwów obwodowych (PLX3397)

Kryteria przyjęcia:

• Miejsce/typ choroby z patologicznym potwierdzeniem rozpoznania w uczestniczącym miejscu raka.

  • Faza 1: Zaawansowany, nieoperacyjny mięsak (dowolny podtyp)
  • Faza 2: Zaawansowane, nieoperacyjne złośliwe nowotwory osłonek nerwów obwodowych (MPNST)
• Zasięg choroby: nieoperacyjny

• Dopuszczalna wcześniejsza terapia

  • Faza 1: Postęp w standardowej terapii pielęgnacyjnej z maksymalnie trzema wcześniejszymi zabiegami
  • Faza 2: MPNST z 0-3 wcześniejszymi systemowymi terapiami (nie jest konieczna wcześniejsza radioterapia).
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0, 1 lub 2
• Wiek większy lub równy 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania PLX3397 w skojarzeniu z syrolimusem u pacjentów w wieku <18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych.
• Obecność mierzalnych zmian według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) v1.1

• Dopuszczalne wartości laboratoryjne z zakresem dat

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 x 10^9/l, hemoglobina (Hgb) >9 g/dl i liczba płytek krwi ≥100 x 10^9/l
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (AlAT) ≤ górna granica normy (GGN) lub < 2,5 x GGN w obecności przerzutów do wątroby, bilirubina ≤ 1,5 x GGN, albumina ≥ 3,0 g/dl.
  • Bilirubina ≤ GGN; pacjenci z hiperbilirubinemią klinicznie odpowiadającą dziedzicznemu zaburzeniu metabolizmu bilirubiny (np. zespół Gilberta) będą kwalifikowani według uznania głównego badacza.
  • Albumina ≥ 3,0 g/dl.
  • Kreatynina ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny obliczony (CrCl) > 60 ml/min na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta mniej niż osiem dni przed rozpoczęciem leczenia.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej formy antykoncepcji od czasu negatywnego testu ciążowego i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Skuteczne formy antykoncepcji obejmują abstynencję, hormonalne środki antykoncepcyjne (wstrzykiwane lub wszczepiane) w połączeniu z metodą barierową lub metodą podwójnej bariery. Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, muszą być po menopauzie od ≥ 1 roku lub być jałowe chirurgicznie. Wpływ PLX3397 i sirolimusu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 3 miesiące po zakończeniu podawania PLX3397 i syrolimusa.
• Płodni mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas badania i do 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Chęć i zdolność do udzielenia pisemnej świadomej zgody przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem oraz do spełnienia wszystkich wymagań dotyczących badania.
• Wyraź zgodę na wykonanie biopsji guza przed i po leczeniu.
• Wcześniejsze zdarzenia niepożądane związane z leczeniem muszą być ≤ stopnia 1 (CTCAE v4.0), z wyjątkiem łysienia, w momencie rozpoczynania leczenia badanym lekiem.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni dla nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej lub w ciągu 14 dni od dnia 1 cyklu 1 PLX3397 i sirolimus.
• Pacjenci, którzy otrzymują jednocześnie jakiekolwiek inne badane leki.
• Jednoczesne leczenie innymi lekami przeciwnowotworowymi (dopuszczalna terapia hormonalna).
• Pacjenci z objawowymi przerzutami do mózgu. Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu ≤ 1 cm mogą zostać uznani za kwalifikujących się, jeśli badacz uzna ich za bezobjawowych po konsultacji z monitorującym i nie wymagają natychmiastowej radioterapii ani sterydów. Pacjenci z przerzutami do mózgu, którzy są leczeni i stabilni przez 1 miesiąc, mogą zostać uznani za kwalifikujących się, jeśli nie mają objawów i otrzymują stabilną dawkę steroidów lub jeśli nie wymagają stosowania steroidów po skutecznej terapii miejscowej.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do PLX3397 lub syrolimusa.
• Dla fazy 2 - Wcześniejsza ekspozycja na receptor kinazy tyrozynowej lub ssaczy cel inhibitora rapamycyny.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ PLX3397 i sirolimus są środkami o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki PLX3397 i syrolimusem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona PLX3397 i syrolimusem.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, czynna choroba wątroby, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Aktywny wtórny nowotwór złośliwy, chyba że nowotwór złośliwy nie ma wpływu na ocenę bezpieczeństwa i został zatwierdzony przez Sponsora. Przykłady tych ostatnich obejmują raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka in situ szyjki macicy i izolowane podwyższenie poziomu antygenu swoistego dla prostaty. Kwalifikują się pacjenci z całkowicie leczonym wcześniej nowotworem złośliwym i bez objawów choroby przez ≥ 2 lata.
• Poważny zabieg chirurgiczny lub znaczny uraz urazowy w ciągu 14 dni od rozpoczęcia podawania badanego leku lub przewidywania konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
• Wcześniejsza radioterapia do 25% lub więcej szpiku kostnego i/lub radioterapia w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania.
• Niezdolność do połykania kapsułek lub oporne na leczenie nudności i wymioty, złe wchłanianie, zewnętrzny przeciek dróg żółciowych lub znaczna resekcja jelita, która uniemożliwia odpowiednie wchłanianie.
• Zastoinowa niewydolność serca (CHF) wg New York (NY) Heart Association klasy III lub IV; niestabilna choroba wieńcowa (zawał mięśnia sercowego (MI) ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania jest dozwolony); lub poważne zaburzenia rytmu serca.
• Wyjściowy odstęp QTc skorygowany wzorem Fridericia (QTcF) ≥ 450 ms (mężczyźni) lub ≥ 470 ms (kobiety)
• Pacjenci HIV-pozytywni stosujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z PLX3397. Ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku. Podobnie pacjenci z przewlekłym lub ostrym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) również nie kwalifikują się.
• Spośród pięciu głównych izoform cytochromu P450 (CYP), 3A4 (BFC) może być zaangażowany w metabolizm fazy I PLX3397, przy czym prawdopodobnie CYP1A2 odgrywa niewielką rolę. Do czasu uzyskania informacji dotyczących toksyczności narażenia i zależności narażenie-odpowiedź dla PLX3397, jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów i induktorów CYP3A4 jest niedozwolone, jeśli zmieniają one ogólnoustrojową ekspozycję na PLX3397 (lista powszechnych inhibitorów i induktorów CYP3A4 znajduje się w Załączniku 1). Należą do nich leki przeciwdrgawkowe, środki przeciwdrobnoustrojowe mycyny i leki przeciwretrowirusowe. Niektóre typowe przykłady obejmują inhibitory, takie jak erytromycyna, fluoksetyna, gemfibrozyl i induktory, takie jak ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, efawirenz i newirapina. Jednoczesne leczenie jest dozwolone, jeśli nie oczekuje się, że lek wpłynie na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego leku. Syrolimus jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie i jelitach z udziałem CYP3A4 i CYP3A5, a także wydalany przez P-glikoproteinę. Silne inhibitory CYP3A, takie jak ketokonazol lub sok grejpfrutowy, są niedozwolone. Pacjentów należy monitorować pod kątem supraterapeutycznych stężeń toksycznych syrolimusa i PLX3397. Ponieważ u pacjentów otrzymujących syrolimus w monoterapii zgłaszano przypadki zahamowania czynności szpiku kostnego, w tym niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości, te działania niepożądane mogą ulec zaostrzeniu w przypadku skojarzenia z PLX3397, w przypadku którego pacjenci będą ściśle monitorowani.
• Każdy pacjent leczony warfaryną