PLX3397 Plus Sirolimus dans le sarcome non résécable et les tumeurs malignes de la gaine des nerfs périphériques (PLX3397)

Critère d'intégration:

• Site/type de maladie avec confirmation pathologique du diagnostic au site de cancer participant.

  • Phase 1 : Sarcome avancé non résécable (tout sous-type)
  • Phase 2 : Tumeurs malignes de la gaine des nerfs périphériques (MPNST) avancées et non résécables
• Étendue de la maladie : non résécable

• Traitement antérieur admissible

  • Phase 1 : A progressé sur le traitement standard de soins avec jusqu'à trois traitements antérieurs
  • Phase 2 : MPNST avec 0 à 3 traitements systémiques antérieurs (aucune radiothérapie préalable n'est nécessaire).
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) : 0, 1 ou 2
• Âge supérieur ou égal à 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les effets indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du PLX3397 en association avec le sirolimus chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques.
• Présence de lésions mesurables selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1

• Valeurs de laboratoire admissibles avec plage de dates

  • Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10 ^ 9/L, hémoglobine (Hb) > 9 g/dL et numération plaquettaire ≥ 100 X 10 ^ 9/L
  • Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) ≤ limite supérieure de la normale (LSN) ou < 2,5 x LSN en présence de métastases hépatiques, bilirubine ≤ 1,5 x LSN, albumine ≥ 3,0 g/dL.
  • Bilirubine ≤ LSN ; les patients présentant une hyperbilirubinémie cliniquement compatible avec un trouble héréditaire du métabolisme de la bilirubine (par exemple, le syndrome de Gilbert) seront éligibles à la discrétion du chercheur principal.
  • Albumine ≥ 3,0 g/dL.
  • Créatinine ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée (CrCl) > 60 mL/min en utilisant la formule Cockcroft-Gault moins de huit jours avant le début du traitement.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors de la sélection et doivent accepter d'utiliser une forme de contraception efficace à partir du moment du test de grossesse négatif et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les formes efficaces de contraception comprennent l'abstinence, les contraceptifs hormonaux (injectables ou implantables) en conjonction avec une méthode de barrière, ou une méthode à double barrière. Les femmes en âge de procréer doivent être ménopausées depuis ≥ 1 an ou chirurgicalement stériles. Les effets du PLX3397 et du sirolimus sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 3 mois après la fin de l'administration de PLX3397 et de sirolimus.
• Les hommes fertiles doivent accepter d'utiliser une méthode efficace de contraception pendant l'étude et jusqu'à 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Volonté et capacité à fournir un consentement éclairé écrit avant toute procédure liée à l'étude et à se conformer à toutes les exigences de l'étude.
• Accepter les biopsies tumorales avant et après le traitement.
• Les événements indésirables liés au traitement antérieur doivent être ≤ grade 1 (CTCAE v4.0), à l'exception de l'alopécie, au moment de l'initiation du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt ou dans les 14 jours suivant le cycle 1 jour 1 de PLX3397 et de sirolimus.
• Patients qui reçoivent simultanément d'autres agents expérimentaux.
• Traitement concomitant avec d'autres agents antinéoplasiques (hormonothérapie acceptable).
• Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques. Les sujets présentant des métastases cérébrales non traitées ≤ 1 cm peuvent être considérés comme éligibles s'ils sont jugés asymptomatiques par l'investigateur après consultation avec le moniteur médical et ne nécessitent pas de radiothérapie immédiate ou de stéroïdes. Les sujets présentant des métastases cérébrales traitées et stables pendant 1 mois peuvent être considérés comme éligibles s'ils sont asymptomatiques et reçoivent une dose stable de stéroïdes ou s'ils n'ont pas besoin de stéroïdes après un traitement local réussi.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au PLX3397 ou au sirolimus.
• Pour la phase 2 - Exposition antérieure à un récepteur tyrosine kinase ou cible mammifère de l'inhibiteur de la rapamycine.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le PLX3397 et le sirolimus sont des agents potentiellement tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par PLX3397 et sirolimus, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par PLX3397 et sirolimus.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une maladie hépatique active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Tumeur maligne secondaire active à moins que la malignité ne soit pas censée interférer avec l'évaluation de la sécurité et soit approuvée par le promoteur. Des exemples de ces derniers comprennent le carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le carcinome in situ du col de l'utérus et l'élévation isolée de l'antigène spécifique de la prostate. Les sujets avec une malignité antérieure complètement traitée et aucun signe de maladie depuis ≥ 2 ans sont éligibles.
• Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 14 jours suivant le début du médicament à l'étude ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude.
• Radiothérapie antérieure à 25 % ou plus de la moelle osseuse et/ou radiothérapie dans les 28 jours précédant l'entrée à l'étude.
• Incapacité à avaler des gélules, ou nausées et vomissements réfractaires, malabsorption, shunt biliaire externe ou résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate.
• Insuffisance cardiaque congestive (ICC) Classe III ou IV de la Heart Association de New York (NY); maladie coronarienne instable (infarctus du myocarde (IM) plus de 6 mois avant l'entrée à l'étude est autorisé); ou une arythmie cardiaque grave.
• QTc de base corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) ≥ 450 ms (hommes) ou ≥ 470 ms (femmes)
• Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le PLX3397. De plus, ces patients courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec une thérapie de suppression de la moelle osseuse. De même, les patients atteints d'une infection chronique ou aiguë par le virus de l'hépatite C (VHC) ou le virus de l'hépatite B (VHB) ne sont pas non plus éligibles.
• Parmi les cinq principales isoformes du cytochrome P450 (CYP), 3A4 (BFC) peut être impliqué dans le métabolisme de phase I de PLX3397, le CYP1A2 jouant peut-être un rôle mineur. Jusqu'à ce que des informations concernant la toxicité de l'exposition et les relations exposition-réponse soient disponibles avec le PLX3397, les inhibiteurs et inducteurs puissants du CYP3A4 concomitants ne sont pas autorisés s'ils modifient l'exposition systémique au PLX3397 (voir l'annexe 1 pour une liste des inhibiteurs et inducteurs courants du CYP3A4). Ceux-ci comprennent les anticonvulsivants, les antimicrobiens à base de mycine et les antirétroviraux. Certains exemples courants incluent des inhibiteurs tels que l'érythromycine, la fluoxétine, le gemfibrozil et des inducteurs tels que la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, l'éfavirenz et la névirapine. Le traitement concomitant est autorisé si le médicament ne devrait pas interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du médicament à l'étude. Le sirolimus subit un important métabolisme hépatique et intestinal via le CYP3A4 et le CYP3A5, ainsi qu'une excrétion par la glycoprotéine P. Les inhibiteurs puissants du CYP3A tels que le kétoconazole ou le jus de pamplemousse ne sont pas autorisés. Les patients doivent être surveillés pour des niveaux toxiques suprathérapeutiques de sirolimus et de PLX3397. Comme une suppression de la moelle osseuse, y compris une anémie, une neutropénie et une thrombocytopénie, a été signalée chez des patients recevant du sirolimus en monothérapie, ces effets indésirables peuvent être exacerbés en association avec le PLX3397 pour lequel les patients seront étroitement surveillés.
• Tout patient sous warfarine