PLX3397 Plus Sirolimus nel sarcoma non resecabile e nei tumori maligni della guaina dei nervi periferici (PLX3397)

Criterio di inclusione:

• Sito/tipo di malattia con conferma patologica della diagnosi nel sito tumorale partecipante.

  • Fase 1: Sarcoma avanzato, non resecabile (qualsiasi sottotipo)
  • Fase 2: tumori maligni della guaina dei nervi periferici avanzati, non resecabili (MPNST)
• Estensione della malattia: non resecabile

• Terapia preventiva ammissibile

  • Fase 1: progressione sulla terapia standard di cura con un massimo di tre trattamenti precedenti
  • Fase 2: MPNST con 0-3 precedenti trattamenti sistemici (non è necessaria alcuna radioterapia precedente).
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0, 1 o 2
• Età maggiore o uguale a 18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di PLX3397 in combinazione con sirolimus in pazienti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici.
• Presenza di lesioni misurabili in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1

• Valori di laboratorio consentiti con intervallo di date

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 10^9/L, emoglobina (Hgb) >9 g/dL e conta piastrinica ≥100 X 10^9/L
  • Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤ limite superiore della norma (ULN) o < 2,5 x ULN in presenza di metastasi epatiche, bilirubina ≤ 1,5 x ULN, albumina ≥ 3,0 g/dL.
  • Bilirubina ≤ ULN; i pazienti con iperbilirubinemia clinicamente coerente con un disturbo ereditario del metabolismo della bilirubina (ad esempio, sindrome di Gilbert) saranno ammissibili a discrezione del ricercatore principale.
  • Albumina ≥ 3,0 g/dL.
  • Creatinina ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata (CrCl) > 60 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault meno di otto giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e devono accettare di utilizzare una forma efficace di contraccezione dal momento del test di gravidanza negativo e per un minimo di 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Le forme efficaci di contraccezione includono l'astinenza, il contraccettivo ormonale (iniettabile o impiantabile) in combinazione con un metodo di barriera o un metodo a doppia barriera. Le donne in età non fertile devono essere in postmenopausa da ≥ 1 anno o chirurgicamente sterili. Gli effetti di PLX3397 e sirolimus sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 3 mesi dopo il completamento della somministrazione di PLX3397 e sirolimus.
• Gli uomini fertili devono accettare di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite durante lo studio e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio e di rispettare tutti i requisiti dello studio.
• Accetta le biopsie del tumore prima e dopo il trattamento.
• Gli eventi avversi correlati al trattamento precedente devono essere di grado ≤ 1 (CTCAE v4.0), ad eccezione dell'alopecia, al momento dell'inizio del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima o entro 14 giorni dal ciclo 1 giorno 1 di PLX3397 e sirolimus.
• Pazienti che stanno ricevendo contemporaneamente altri agenti sperimentali.
• Trattamento concomitante con altri agenti antineoplastici (terapia ormonale accettabile).
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche. I soggetti con metastasi cerebrali non trattate ≤ 1 cm possono essere considerati idonei se ritenuti asintomatici dallo sperimentatore previa consultazione con il monitor medico e non richiedono radiazioni o steroidi immediati. I soggetti con metastasi cerebrali trattate e stabili per 1 mese possono essere considerati idonei se sono asintomatici e assumono una dose stabile di steroidi o se non richiedono steroidi dopo una terapia locale di successo.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a PLX3397 o sirolimus.
• Per la fase 2 - Precedente esposizione a un recettore tirosin-chinasico o target di mammiferi dell'inibitore della rapamicina.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché PLX3397 e sirolimus sono agenti con il potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con PLX3397 e sirolimus, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con PLX3397 e sirolimus.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, malattia epatica attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Tumore maligno secondario attivo a meno che non si preveda che il tumore maligno interferisca con la valutazione della sicurezza e sia approvato dallo Sponsor. Esempi di quest'ultimo includono carcinoma a cellule basali o squamose della pelle, carcinoma in situ della cervice e aumento isolato dell'antigene prostatico specifico. Sono ammissibili i soggetti con un precedente tumore maligno completamente trattato e nessuna evidenza di malattia per ≥ 2 anni.
• Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa entro 14 giorni dall'inizio del farmaco in studio o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante lo studio.
• Precedente radioterapia al 25% o più del midollo osseo e/o radioterapia entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• Incapacità di deglutire le capsule, nausea e vomito refrattari, malassorbimento, shunt biliare esterno o significativa resezione intestinale che precluderebbe un assorbimento adeguato.
• Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) New York (NY) Heart Association classe III o IV; malattia coronarica instabile (è consentito l'infarto del miocardio (IM) più di 6 mesi prima dell'ingresso nello studio); o grave aritmia cardiaca.
• QTc basale corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) ≥ 450 ms (maschi) o ≥ 470 ms (femmine)
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con PLX3397. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Allo stesso modo, anche i pazienti con infezione cronica o acuta da virus dell'epatite C (HCV) o da virus dell'epatite B (HBV) non sono idonei.
• Delle cinque principali isoforme del citocromo P450 (CYP), 3A4 (BFC) può essere coinvolto nel metabolismo di fase I di PLX3397, con forse CYP1A2 che gioca un ruolo minore. Fino a quando non saranno disponibili informazioni relative alla tossicità dell'esposizione e alle relazioni esposizione-risposta con PLX3397, non sono consentiti concomitanti forti inibitori e induttori del CYP3A4 nel caso in cui alterino l'esposizione sistemica al PLX3397 (vedere Allegato 1 per un elenco di comuni inibitori e induttori del CYP3A4). Questi includono anticonvulsivanti, antimicrobici micina e antiretrovirali. Alcuni esempi comuni includono inibitori come eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil e induttori come rifampicina, carbamazepina, fenitoina, efavirenz e nevirapina. Il trattamento concomitante è consentito se non si prevede che il farmaco interferisca con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del farmaco oggetto dello studio. Sirolimus subisce un esteso metabolismo epatico e intestinale tramite CYP3A4 e CYP3A5, nonché l'escrezione da parte della P-glicoproteina. Forti inibitori del CYP3A come il ketoconazolo o il succo di pompelmo non sono consentiti. I pazienti devono essere monitorati per livelli tossici sovraterapeutici di sirolimus e PLX3397. Poiché in pazienti trattati con sirolimus in monoterapia è stata segnalata soppressione del midollo osseo, tra cui anemia, neutropenia e trombocitopenia, questi effetti avversi possono essere esacerbati in combinazione con PLX3397 per il quale i pazienti saranno attentamente monitorati.
• Tutti i pazienti in terapia con warfarin