PLX3397 Plus sirolimus u neresekabilního sarkomu a maligních nádorů pochvy periferního nervu (PLX3397)

Kritéria pro zařazení:

• Místo/typ onemocnění s patologickým potvrzením diagnózy v participujícím místě rakoviny.

  • Fáze 1: Pokročilý, neresekovatelný sarkom (jakýkoli podtyp)
  • Fáze 2: Pokročilé, neresekovatelné maligní nádory pochvy periferního nervu (MPNST)
• Rozsah onemocnění: Neresekovatelné

• Přípustná předchozí terapie

  • Fáze 1: Pokrok na standardní terapii s až třemi předchozími ošetřeními
  • Fáze 2: MPNST s 0-3 předchozími systémovými léčbami (není nutná předchozí radioterapie).
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0, 1 nebo 2
• Věk vyšší nebo rovný 18 letům. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití PLX3397 v kombinaci se sirolimem u pacientů <18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie.
• Přítomnost měřitelných lézí podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1

• Přípustné laboratorní hodnoty s rozsahem dat

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 10^9/l, hemoglobin (Hgb) >9 g/dl a počet krevních destiček ≥100 x 10^9/l
  • Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) ≤ horní hranice normy (ULN) nebo < 2,5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz, bilirubin ≤ 1,5 x ULN, albumin ≥ 3,0 g/dl.
  • Bilirubin ≤ ULN; pacienti s hyperbilirubinémií klinicky konzistentní s dědičnou poruchou metabolismu bilirubinu (např. Gilbertův syndrom) budou vhodní podle uvážení hlavního výzkumníka.
  • Albumin ≥ 3,0 g/dl.
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu (CrCl) > 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce méně než osm dní před zahájením léčby.
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru a musí souhlasit s používáním účinné formy antikoncepce od okamžiku negativního těhotenského testu a po dobu minimálně 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Mezi účinné formy antikoncepce patří abstinence, hormonální antikoncepce (injekce nebo implantace) ve spojení s bariérovou metodou nebo metoda s dvojitou bariérou. Ženy, které nemohou otěhotnět, musí být po menopauze ≥ 1 rok nebo musí být chirurgicky sterilní. Účinky PLX3397 a sirolimu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 3 měsíce po dokončení podávání PLX3397 a sirolimu.
• Plodní muži musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce během studie a po dobu až 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
• Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií a splnit všechny požadavky studie.
• Souhlaste s biopsií nádoru před a po léčbě.
• Předchozí nežádoucí účinky související s léčbou musí být ≤ stupeň 1 (CTCAE v4.0), s výjimkou alopecie, v době zahájení studie léku.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny nebo během 14 dnů od cyklu 1 dne 1 z PLX3397 a sirolimus.
• Pacienti, kteří současně dostávají jiné hodnocené látky.
• Současná léčba jinými antineoplastickými látkami (hormonální léčba je přijatelná).
• Pacienti se symptomatickými mozkovými metastázami. Subjekty s neléčenou mozkovou metastázou ≤ 1 cm lze považovat za vhodné, pokud je zkoušející po konzultaci s lékařským monitorem považuje za asymptomatické a nepotřebují okamžité ozařování nebo steroidy. Subjekty s mozkovými metastázami, které jsou léčeny a jsou stabilní po dobu 1 měsíce, mohou být považovány za vhodné, pokud jsou asymptomatické a na stabilní dávce steroidů nebo pokud nepotřebují steroidy po úspěšné lokální terapii.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako PLX3397 nebo sirolimus.
• Pro fázi 2 - předchozí expozice receptorové tyrosin kináze nebo savčímu cíli inhibitoru rapamycinu.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože PLX3397 a sirolimus jsou látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky PLX3397 a sirolimem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena PLX3397 a sirolimem.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, aktivní onemocnění jater, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie.
• Aktivní sekundární malignita, pokud se neočekává, že by malignita narušovala hodnocení bezpečnosti a není schválena sponzorem. Příklady posledně jmenovaného zahrnují bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, in situ karcinom děložního čípku a izolované zvýšení prostatického specifického antigenu. Subjekty s kompletně léčenou předchozí malignitou a bez známek onemocnění po dobu ≥ 2 let jsou způsobilé.
• Závažný chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 14 dnů od zahájení studie s lékem nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie.
• Předchozí radioterapie na 25 % nebo více kostní dřeně a/nebo radiační terapie během 28 dnů před vstupem do studie.
• Neschopnost spolknout tobolky nebo refrakterní nauzea a zvracení, malabsorpce, externí biliární zkrat nebo významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci.
• městnavé srdeční selhání (CHF) New York (NY) Heart Association třídy III nebo IV; nestabilní onemocnění koronárních tepen (infarkt myokardu (MI) více než 6 měsíců před vstupem do studie je povolen); nebo závažná srdeční arytmie.
• Základní QTc korigovaná Fridericiovým vzorcem (QTcF) ≥ 450 ms (muži) nebo ≥ 470 ms (ženy)
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s PLX3397. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. Podobně nezpůsobilí nejsou ani pacienti s chronickou nebo akutní infekcí virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV).
• Z pěti hlavních izoforem cytochromu P450 (CYP) může být 3A4 (BFC) zapojen do fáze I metabolismu PLX3397, přičemž pravděpodobně hraje vedlejší roli CYP1A2. Dokud nebudou k dispozici informace o toxicitě expozice a vztazích mezi expozicí a reakcí s PLX3397, není povoleno souběžné podávání silných inhibitorů a induktorů CYP3A4 v případě, že mění systémovou expozici PLX3397 (seznam běžných inhibitorů a induktorů CYP3A4 viz příloha 1). Patří mezi ně antikonvulziva, mycinová antimikrobiální činidla a antiretrovirová léčiva. Některé běžné příklady zahrnují inhibitory, jako je erythromycin, fluoxetin, gemfibrozil, a induktory, jako je rifampicin, karbamazepin, fenytoin, efavirenz a nevirapin. Souběžná léčba je povolena, pokud se neočekává, že by medikace interferovala s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti studovaného léčiva. Sirolimus podléhá rozsáhlému hepatálnímu a střevnímu metabolismu prostřednictvím CYP3A4 a CYP3A5, stejně jako vylučování P-glykoproteinem. Silné inhibitory CYP3A, jako je ketokonazol nebo grapefruitová šťáva, nejsou povoleny. Pacienti by měli být sledováni na supraterapeutické toxické hladiny sirolimu a PLX3397. Protože u pacientů užívajících sirolimus v monoterapii byla hlášena suprese kostní dřeně včetně anémie, neutropenie a trombocytopenie, mohou se tyto nežádoucí účinky zhoršit v kombinaci s PLX3397, kvůli které budou pacienti pečlivě sledováni.
• Všichni pacienti na terapii warfarinem