PLX3397 Plus Sirolimus ei-leikkattavassa sarkoomassa ja pahanlaatuisissa ääreishermosolukasvaimissa (PLX3397)

Sisällyttämiskriteerit:

• Sairauskohta/-tyyppi ja patologinen diagnoosin vahvistus osallistuvassa syöpäpaikassa.

  • Vaihe 1: Edistynyt, ei leikattavissa oleva sarkooma (mikä tahansa alatyyppi)
  • Vaihe 2: Pitkälle edenneet, ei-leikkauskelpoiset pahanlaatuiset ääreishermotuppikasvaimet (MPNST)
• Sairauden laajuus: Ei leikattavissa

• Aiempi terapia sallittu

  • Vaihe 1: Edistyi normaalin hoitohoidon mukaisesti enintään kolmella aikaisemmalla hoidolla
  • Vaihe 2: MPNST ja 0-3 aikaisempaa systeemistä hoitoa (aiempaa sädehoitoa ei tarvita).
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila: 0, 1 tai 2
• Ikä yli 18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja annostelusta tai haittavaikutuksista PLX3397:n käytöstä yhdessä sirolimuusin kanssa alle 18-vuotiailla potilailla, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta he ovat kelvollisia tuleviin pediatrisiin tutkimuksiin.
• Mitattavissa olevien leesioiden esiintyminen vasteen arviointikriteereillä kiinteissä kasvaimissa (RECIST) v1.1

• Sallitut laboratorioarvot ajanjaksolla

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 x 10^9/l, hemoglobiini (Hgb) >9 g/dl ja verihiutaleiden määrä ≥100 x 10^9/l
  • Aspartaattiaminotransferaasi (AST)/alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ normaalin yläraja (ULN) tai < 2,5 x ULN maksametastaasien läsnä ollessa, bilirubiini ≤ 1,5 x ULN, albumiini ≥ 3,0 g/dl.
  • Bilirubiini ≤ ULN; potilaat, joilla on hyperbilirubinemia, joka kliinisesti vastaa perinnöllistä bilirubiiniaineenvaihdunnan häiriötä (esim. Gilbertin oireyhtymä), ovat kelvollisia päätutkijan harkinnan mukaan.
  • Albumiini ≥ 3,0 g/dl.
  • Kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) > 60 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla alle kahdeksan päivää ennen hoidon aloittamista.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa, ja heidän on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä negatiivisesta raskaustestistä lähtien ja vähintään 3 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Tehokkaita ehkäisymuotoja ovat raittius, hormonaalinen ehkäisy (injektoitava tai implantoitava) estemenetelmän yhteydessä tai kaksoisestemenetelmä. Naisten, jotka eivät voi tulla raskaaksi, on täytynyt olla postmenopausaalisessa ≥ 1 vuoden ajan tai kirurgisesti steriilejä. PLX3397:n ja sirolimuusin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee sopia riittävän ehkäisyn (hormonaalisen tai esteen ehkäisymenetelmän, raittiuden) käytöstä ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 3 kuukautta PLX3397:n ja sirolimuusin annon jälkeen.
• Hedelmällisten miesten on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja enintään 3 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
• Halu ja kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä ja noudattaa kaikkia tutkimusvaatimuksia.
• Hyväksy kasvaimen biopsiat ennen hoitoa ja sen jälkeen.
• Aikaisempaan hoitoon liittyvien haittavaikutusten on oltava ≤ astetta 1 (CTCAE v4.0), paitsi hiustenlähtö, tutkimuslääkkeen aloitushetkellä.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista tai ne, jotka eivät ole toipuneet haittavaikutuksista, jotka johtuvat yli 4 viikkoa aikaisemmin tai 14 päivän sisällä kierrosta 1. päivä 1 PLX3397:stä ja sirolimuusista.
• Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti muita tutkimusaineita.
• Samanaikainen hoito muilla antineoplastisilla aineilla (hormonihoito hyväksyttävä).
• Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​aivometastaaseja. Koehenkilöt, joiden aivometastaasi on ≤ 1 cm, voidaan katsoa kelpoiseksi, jos tutkija katsoo ne oireettomiksi neuvoteltuaan lääkärin kanssa, eivätkä he tarvitse välitöntä säteilyä tai steroideja. Potilaita, joilla on aivometastaasi, jota hoidetaan ja jotka ovat stabiileja 1 kuukauden, voidaan pitää kelpoisina, jos he ovat oireettomia ja saavat vakaata steroidiannosta tai jos he eivät tarvitse steroideja onnistuneen paikallishoidon jälkeen.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin PLX3397 tai sirolimuus.
• Vaihe 2 - Aiempi altistuminen reseptorityrosiinikinaasille tai rapamysiini-inhibiittorin nisäkäskohteelle.
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska PLX3397 ja sirolimuusi ovat aineita, joilla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska äidin PLX3397:llä ja sirolimuusilla hoidettaessa on olemassa tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan PLX3397:llä ja sirolimuusilla.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, aktiivinen maksasairaus, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Aktiivinen sekundaarinen maligniteetti, paitsi jos pahanlaatuisen kasvaimen ei odoteta häiritsevän turvallisuuden arviointia ja jos sponsori on hyväksynyt sen. Esimerkkejä jälkimmäisistä ovat ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä, kohdunkaulan in situ karsinooma ja eristetty eturauhasspesifisen antigeenin nousu. Potilaat, joilla on aiempi pahanlaatuinen kasvain kokonaan hoidettu ja joilla ei ole merkkejä sairaudesta ≥ 2 vuoteen, ovat kelvollisia.
• Suuri kirurginen toimenpide tai merkittävä traumaattinen vamma 14 päivän sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta tai suuren leikkauksen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana.
• Aiempi sädehoito 25 %:lle tai enemmän luuytimestä ja/tai sädehoito 28 päivän sisällä ennen tutkimukseen osallistumista.
• Kyvyttömyys niellä kapseleita tai tulenkestävä pahoinvointi ja oksentelu, imeytymishäiriö, ulkoinen sapen shuntti tai merkittävä suolen resektio, joka estäisi riittävän imeytymisen.
• Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF) New York (NY) Heart Associationin luokka III tai IV; epästabiili sepelvaltimotauti (sydäninfarkti (MI) yli 6 kuukautta ennen tutkimukseen tuloa on sallittu); tai vakava sydämen rytmihäiriö.
• Lähtötason QTc korjattu Friderician kaavalla (QTcF) ≥ 450 ms (miehet) tai ≥ 470 ms (naiset)
• HIV-positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska ne voivat aiheuttaa farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia PLX3397:n kanssa. Lisäksi näillä potilailla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla. Samoin potilaat, joilla on krooninen tai akuutti hepatiitti C -virus (HCV) tai hepatiitti B -virus (HBV) -infektio, eivät myöskään ole tukikelpoisia.
• Viidestä suurimmasta sytokromi P450:n (CYP) isoformista 3A4 (BFC) saattaa osallistua PLX3397:n faasin I metaboliaan, ja mahdollisesti CYP1A2:lla on vähäinen rooli. Ennen kuin tiedot altistumisen myrkyllisyydestä ja altistumisvastesuhteista ovat saatavilla PLX3397:n kanssa, samanaikainen voimakkaiden CYP3A4:n estäjien ja indusoijien käyttö ei ole sallittua, jos ne muuttavat systeemistä altistusta PLX3397:lle (katso liite 1 luettelosta yleisistä CYP3A4:n estäjistä ja indusoijista). Näitä ovat antikonvulsantit, mysiiniantimikrobilääkkeet ja antiretroviraaliset lääkkeet. Joitakin yleisiä esimerkkejä ovat estäjät, kuten erytromysiini, fluoksetiini, gemfibrotsiili, ja induktorit, kuten rifampisiini, karbamatsepiini, fenytoiini, efavirentsi ja nevirapiini. Samanaikainen hoito on sallittua, jos lääkkeen ei odoteta häiritsevän tutkimuslääkkeen turvallisuuden tai tehon arviointia. Sirolimuusi metaboloituu laajasti maksassa ja suolistossa CYP3A4:n ja CYP3A5:n kautta sekä erittyy P-glykoproteiinin kautta. Vahvat CYP3A:n estäjät, kuten ketokonatsoli tai greippimehu, eivät ole sallittuja. Potilaita tulee tarkkailla sirolimuusin ja PLX3397:n supraterapeuttisten toksisten pitoisuuksien varalta. Koska sirolimuusimonoterapiaa saavilla potilailla on raportoitu luuytimen suppressiota, mukaan lukien anemiaa, neutropeniaa ja trombosytopeniaa, nämä haittavaikutukset voivat pahentua yhdessä PLX3397:n kanssa, jonka varalta potilaita seurataan tarkasti.
• Kaikki varfariinihoitoa saavat potilaat