PLX3397 Plus Sirolimus i uoperabelt sarkom og ondartede svulster i perifer nerveskjede (PLX3397)

Inklusjonskriterier:

• Sykdomssted/-type med patologisk bekreftelse på diagnose på deltakende kreftsted.

  • Fase 1: Avansert, ikke-opererbart sarkom (hvilken som helst undertype)
  • Fase 2: Avanserte, ikke-opererbare maligne perifere nerveskjede-tumorer (MPNSTs)
• Sykdomsomfang: Ikke kirurgisk

• Tillatt tidligere behandling

  • Fase 1: Progredierte med standardbehandling med opptil tre tidligere behandlinger
  • Fase 2: MPNST med 0-3 tidligere systemiske behandlinger (ingen tidligere strålebehandling er nødvendig).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus: 0, 1 eller 2
• Alder over eller lik 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av PLX3397 i kombinasjon med sirolimus hos pasienter <18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier.
• Tilstedeværelse av målbare lesjoner etter responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) v1.1

• Tillatte laboratorieverdier med datoperiode

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 x 10^9/L, hemoglobin (Hgb) >9 g/dL, og blodplateantall ≥100 X 10^9/L
  • Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) ≤ øvre normalgrense (ULN) eller < 2,5 x ULN i nærvær av levermetastaser, bilirubin ≤ 1,5 x ULN, albumin ≥ 3,0g/dL.
  • Bilirubin ≤ ULN; Pasienter med hyperbilirubinemi som er klinisk forenlig med en arvelig forstyrrelse av bilirubinmetabolismen (f.eks. Gilbert syndrom) vil være kvalifisert etter hovedforskerens skjønn.
  • Albumin ≥ 3,0 g/dL.
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance (CrCl) > 60 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen mindre enn åtte dager før behandlingsstart.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening og må godta å bruke en effektiv prevensjonsform fra tidspunktet for den negative graviditetstesten og i minimum 3 måneder etter siste dose studiemedisin. Effektive former for prevensjon inkluderer abstinens, hormonell prevensjon (injiserbar eller implanterbar) i forbindelse med en barrieremetode eller en dobbelbarrieremetode. Kvinner i ikke-fertil alder må ha vært postmenopausale i ≥ 1 år eller kirurgisk sterile. Effekten av PLX3397 og sirolimus på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 3 måneder etter fullført administrering av PLX3397 og sirolimus.
• Fertile menn må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode under studien og i opptil 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
• Vilje og evne til å gi skriftlig informert samtykke før eventuelle studierelaterte prosedyrer og til å overholde alle studiekrav.
• Godta å før og etter behandling tumorbiopsier.
• Tidligere behandlingsrelaterte bivirkninger må være ≤ grad 1 (CTCAE v4.0), bortsett fra alopeci, ved oppstart av studiemedikamentet.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere eller innen 14 dager fra syklus 1 dag 1 av PLX3397 og sirolimus.
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler samtidig.
• Samtidig behandling med andre antineoplastiske midler (hormonbehandling akseptabelt).
• Pasienter med symptomatiske hjernemetastaser. Personer med ubehandlet hjernemetastaser ≤ 1 cm kan anses som kvalifiserte hvis de anses som asymptomatiske av utrederen etter konsultasjon med medisinsk monitor og ikke krever umiddelbar stråling eller steroider. Pasienter med hjernemetastaser som er behandlet og stabil i 1 måned kan anses som kvalifisert dersom de er asymptomatiske og på stabil dose av steroider eller hvis de ikke trenger steroider etter vellykket lokal terapi.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som PLX3397 eller sirolimus.
• For fase 2 - Tidligere eksponering for en reseptor tyrosinkinase eller pattedyrmål av Rapamycin-hemmer.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi PLX3397 og sirolimus er midler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med PLX3397 og sirolimus, bør amming avbrytes hvis moren behandles med PLX3397 og sirolimus.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, aktiv leversykdom, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Aktiv sekundær malignitet med mindre maligniteten ikke forventes å forstyrre evalueringen av sikkerhet og er godkjent av sponsoren. Eksempler på sistnevnte inkluderer basal- eller plateepitelkarsinom i huden, in-situ karsinom i livmorhalsen og isolert forhøyelse av prostataspesifikt antigen. Personer med en fullstendig behandlet tidligere malignitet og ingen tegn på sykdom i ≥ 2 år er kvalifisert.
• Større kirurgisk prosedyre eller betydelig traumatisk skade innen 14 dager etter oppstart av studiemedikamentet eller forventning om behovet for større kirurgi under studien.
• Tidligere strålebehandling til 25 % eller mer av benmargen og/eller strålebehandling innen 28 dager før studiestart.
• Manglende evne til å svelge kapsler, eller ildfast kvalme og oppkast, malabsorpsjon, en ekstern galleshunt eller betydelig tarmreseksjon som vil forhindre tilstrekkelig absorpsjon.
• Kongestiv hjertesvikt (CHF) New York (NY) Heart Association klasse III eller IV; ustabil koronarsykdom (myokardinfarkt (MI) mer enn 6 måneder før studiestart er tillatt); eller alvorlig hjertearytmi.
• Baseline QTc korrigert med Fridericias formel (QTcF) ≥ 450 ms (hanner) eller ≥ 470 ms (kvinner)
• HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med PLX3397. I tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Tilsvarende er pasienter med kronisk eller akutt hepatitt C-virus (HCV) eller hepatitt B-virus (HBV) infeksjon også ikke kvalifisert.
• Av de fem viktigste cytokrom P450 (CYP) isoformene kan 3A4 (BFC) være involvert i fase I metabolisme av PLX3397, med muligens CYP1A2 som spiller en mindre rolle. Inntil informasjon om eksponeringstoksisitet og eksponering-respons-forhold er tilgjengelig med PLX3397, er samtidig sterke CYP3A4-hemmere og -induktorer ikke tillatt i tilfelle de endrer den systemiske eksponeringen for PLX3397 (se vedlegg 1 for en liste over vanlige CYP3A4-hemmere og -induktorer). Disse inkluderer antikonvulsiva, mycin antimikrobielle midler og antiretrovirale midler. Noen vanlige eksempler inkluderer hemmere som erytromycin, fluoksetin, gemfibrozil og induktorer som rifampicin, karbamazepin, fenytoin, efavirenz og nevirapin. Samtidig behandling er tillatt dersom medisinen ikke forventes å forstyrre evalueringen av sikkerhet eller effekt av studiemedikamentet. Sirolimus gjennomgår omfattende lever- og tarmmetabolisme via CYP3A4 og CYP3A5, samt utskillelse via P-glykoprotein. Sterke CYP3A-hemmere som ketokonazol eller grapefruktjuice er ikke tillatt. Pasienter bør overvåkes for supraterapeutiske toksiske nivåer av sirolimus og PLX3397. Siden benmargssuppresjon inkludert anemi, nøytropeni og trombocytopeni er rapportert hos pasienter som får sirolimus monoterapi, kan disse bivirkningene forverres i kombinasjon med PLX3397, som pasienter vil bli nøye overvåket for.
• Alle pasienter på warfarinbehandling