PLX3397 más sirolimus en sarcoma irresecable y tumores malignos de la vaina del nervio periférico (PLX3397)

Criterios de inclusión:

• Sitio/tipo de enfermedad con confirmación patológica del diagnóstico en el sitio de cáncer participante.

  • Fase 1: sarcoma no resecable avanzado (cualquier subtipo)
  • Fase 2: Tumores malignos de la vaina nerviosa periférica (MPNST) avanzados e irresecables
• Extensión de la enfermedad: irresecable

• Terapia previa permitida

  • Fase 1: Avanzó en la terapia de atención estándar con hasta tres tratamientos previos
  • Fase 2: MPNST con 0-3 tratamientos sistémicos previos (no es necesaria radioterapia previa).
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG): 0, 1 o 2
• Edad mayor o igual a 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de PLX3397 en combinación con sirolimus en pacientes <18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Presencia de lesiones medibles por Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1

• Valores de laboratorio permitidos con rango de fechas

  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 10^9/L, hemoglobina (Hgb) >9 g/dL y recuento de plaquetas ≥100 X 10^9/L
  • Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤ límite superior de la normalidad (ULN) o < 2,5 x ULN en presencia de metástasis hepáticas, bilirrubina ≤ 1,5 x ULN, albúmina ≥ 3,0 g/dl.
  • Bilirrubina ≤ LSN; los pacientes con hiperbilirrubinemia clínicamente compatible con un trastorno hereditario del metabolismo de la bilirrubina (p. ej., síndrome de Gilbert) serán elegibles a discreción del investigador principal.
  • Albúmina ≥ 3,0 g/dL.
  • Creatinina ≤ 1,5 x ULN o aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) > 60 ml/min usando la fórmula de Cockcroft-Gault menos de ocho días antes del inicio del tratamiento.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz desde el momento de la prueba de embarazo negativa y durante un mínimo de 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Las formas eficaces de anticoncepción incluyen la abstinencia, los anticonceptivos hormonales (inyectables o implantables) junto con un método de barrera o un método de doble barrera. Las mujeres en edad fértil deben haber sido posmenopáusicas durante ≥ 1 año o estériles quirúrgicamente. Se desconocen los efectos de PLX3397 y sirolimus en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y 3 meses después de completar la administración de PLX3397 y sirolimus.
• Los hombres fértiles deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y hasta 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Voluntad y capacidad para proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio y para cumplir con todos los requisitos del estudio.
• Acepte las biopsias del tumor antes y después del tratamiento.
• Los eventos adversos relacionados con el tratamiento previo deben ser ≤ grado 1 (CTCAE v4.0), excepto la alopecia, al momento de iniciar el fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes o dentro de los 14 días desde el día del ciclo 1 1 de PLX3397 y sirolimus.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación al mismo tiempo.
• Tratamiento concomitante con otros agentes antineoplásicos (terapia hormonal aceptable).
• Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas. Los sujetos con metástasis cerebral no tratada ≤ 1 cm pueden ser considerados elegibles si el investigador los considera asintomáticos tras consultar con el monitor médico y no requieren radiación o esteroides inmediatos. Los sujetos con metástasis cerebrales que se tratan y se mantienen estables durante 1 mes se pueden considerar elegibles si son asintomáticos y reciben una dosis estable de esteroides o si no requieren esteroides luego de una terapia local exitosa.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a PLX3397 o sirolimus.
• Para la fase 2: exposición previa a un receptor de tirosina quinasa o un objetivo de mamífero del inhibidor de rapamicina.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque PLX3397 y sirolimus son agentes con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con PLX3397 y sirolimus, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con PLX3397 y sirolimus.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, enfermedad hepática activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Neoplasia maligna secundaria activa a menos que no se espere que la neoplasia maligna interfiera con la evaluación de seguridad y sea aprobada por el Patrocinador. Ejemplos de estos últimos incluyen el carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, el carcinoma in situ del cuello uterino y la elevación aislada del antígeno prostático específico. Los sujetos con una neoplasia maligna previa completamente tratada y sin evidencia de enfermedad durante ≥ 2 años son elegibles.
• Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 14 días posteriores al inicio del fármaco del estudio o anticipación de la necesidad de una cirugía mayor durante el estudio.
• Radioterapia previa al 25% o más de la médula ósea y/o radioterapia dentro de los 28 días anteriores al ingreso al estudio.
• Incapacidad para tragar cápsulas o náuseas y vómitos refractarios, malabsorción, derivación biliar externa o resección intestinal significativa que impediría la absorción adecuada.
• Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) New York (NY) Heart Association clase III o IV; enfermedad arterial coronaria inestable (se permite el infarto de miocardio [IM] más de 6 meses antes del ingreso al estudio); o arritmia cardíaca grave.
• QTc basal corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 450 ms (hombres) o ≥ 470 ms (mujeres)
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con PLX3397. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando se les trata con terapia de supresión de la médula. Del mismo modo, los pacientes con infección crónica o aguda por el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB) tampoco son elegibles.
• De las cinco isoformas principales del citocromo P450 (CYP), 3A4 (BFC) puede estar involucrada en el metabolismo de fase I de PLX3397, y posiblemente CYP1A2 desempeñe un papel menor. Hasta que la información sobre la toxicidad de la exposición y las relaciones exposición-respuesta estén disponibles con PLX3397, no se permiten inhibidores e inductores potentes concomitantes de CYP3A4 en caso de que alteren la exposición sistémica a PLX3397 (consulte el Anexo 1 para obtener una lista de inhibidores e inductores comunes de CYP3A4). Estos incluyen anticonvulsivos, antimicrobianos de micina y antirretrovirales. Algunos ejemplos comunes incluyen inhibidores como eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil e inductores como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, efavirenz y nevirapina. Se permite el tratamiento concomitante si no se espera que el medicamento interfiera con la evaluación de seguridad o eficacia del fármaco del estudio. Sirolimus sufre un extenso metabolismo hepático e intestinal a través de CYP3A4 y CYP3A5, así como excreción por la glicoproteína P. No se permiten los inhibidores potentes de CYP3A, como el ketoconazol o el jugo de toronja. Los pacientes deben ser monitoreados en busca de niveles tóxicos supraterapéuticos de sirolimus y PLX3397. Dado que se ha notificado supresión de la médula ósea, incluida anemia, neutropenia y trombocitopenia, en pacientes que reciben monoterapia con sirolimus, estos efectos adversos pueden exacerbarse en combinación con PLX3397, por lo que se controlará de cerca a los pacientes.
• Cualquier paciente en tratamiento con warfarina