PLX3397 Plus Sirolimus bij inoperabel sarcoom en kwaadaardige perifere zenuwschedetumoren (PLX3397)

Inclusiecriteria:

• Ziekteplaats/type met pathologische bevestiging van de diagnose op de deelnemende kankerplaats.

  • Fase 1: gevorderd, inoperabel sarcoom (elk subtype)
  • Fase 2: Gevorderde, inoperabele kwaadaardige perifere zenuwschedetumoren (MPNST's)
• Omvang van de ziekte: inoperabel

• Toegestane voorafgaande therapie

  • Fase 1: Vooruitgang op standaardbehandeling met maximaal drie eerdere behandelingen
  • Fase 2: MPNST met 0-3 eerdere systemische behandelingen (er is geen voorafgaande radiotherapie nodig).
• Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0, 1 of 2
• Leeftijd groter of gelijk aan 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van PLX3397 in combinatie met sirolimus bij patiënten <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken.
• Aanwezigheid van meetbare laesies door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1

• Toegestane laboratoriumwaarden met datumbereik

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 10^9/L, hemoglobine (Hgb) >9 g/dL en aantal bloedplaatjes ≥100 X 10^9/L
  • Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) ≤ bovengrens van normaal (ULN) of < 2,5 x ULN in aanwezigheid van levermetastasen, bilirubine ≤ 1,5 x ULN, albumine ≥ 3,0 g/dl.
  • Bilirubine ≤ ULN; patiënten met hyperbilirubinemie die klinisch consistent is met een erfelijke aandoening van het bilirubinemetabolisme (bijv. het syndroom van Gilbert) komen in aanmerking naar goeddunken van de hoofdonderzoeker.
  • Albumine ≥ 3,0 g/dL.
  • Creatinine ≤ 1,5 x ULN of berekende creatinineklaring (CrCl) > 60 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-formule minder dan acht dagen voor aanvang van de behandeling.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bij de screening een negatieve serumzwangerschapstest hebben en moeten ermee instemmen een effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van de negatieve zwangerschapstest en gedurende minimaal 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Effectieve vormen van anticonceptie zijn onthouding, hormonale anticonceptiva (injecteerbaar of implanteerbaar) in combinatie met een barrièremethode of een dubbele barrièremethode. Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, moeten ≥ 1 jaar postmenopauzaal zijn geweest of chirurgisch steriel zijn geweest. De effecten van PLX3397 en sirolimus op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 3 maanden na voltooiing van de toediening van PLX3397 en sirolimus.
• Vruchtbare mannen moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en tot 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Bereidheid en vermogen om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan studiegerelateerde procedures en om te voldoen aan alle studievereisten.
• Ga akkoord met tumorbiopten voor en na de behandeling.
• Eerdere behandelingsgerelateerde bijwerkingen moeten ≤ graad 1 (CTCAE v4.0) zijn, behalve alopecia, op het moment dat het onderzoeksgeneesmiddel wordt gestart.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitroso-urea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder of binnen 14 dagen na cyclus 1 dag zijn toegediend 1 van PLX3397 en sirolimus.
• Patiënten die gelijktijdig andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen.
• Gelijktijdige behandeling met andere antineoplastische middelen (hormonale therapie aanvaardbaar).
• Patiënten met symptomatische hersenmetastasen. Proefpersonen met onbehandelde hersenmetastasen ≤ 1 cm kunnen in aanmerking komen als ze door de onderzoeker na overleg met de medische monitor als asymptomatisch worden beschouwd en geen onmiddellijke bestraling of steroïden nodig hebben. Proefpersonen met hersenmetastasen die gedurende 1 maand behandeld en stabiel zijn, kunnen in aanmerking komen als ze asymptomatisch zijn en een stabiele dosis steroïden krijgen of als ze geen steroïden nodig hebben na een succesvolle lokale therapie.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als PLX3397 of sirolimus.
• Voor fase 2 - Voorafgaande blootstelling aan een receptortyrosinekinase of een zoogdierdoel van een rapamycineremmer.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat PLX3397 en sirolimus middelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met PLX3397 en sirolimus, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met PLX3397 en sirolimus.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, actieve leverziekte, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Actieve secundaire maligniteit, tenzij wordt verwacht dat de maligniteit de beoordeling van de veiligheid niet verstoort en is goedgekeurd door de sponsor. Voorbeelden van het laatste zijn onder meer basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, in-situ carcinoom van de baarmoederhals en geïsoleerde verhoging van prostaatspecifiek antigeen. Proefpersonen met een volledig behandelde eerdere maligniteit en geen bewijs van ziekte gedurende ≥ 2 jaar komen in aanmerking.
• Grote chirurgische ingreep of significant traumatisch letsel binnen 14 dagen na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel of anticipatie op de noodzaak van een grote operatie tijdens de studie.
• Eerdere radiotherapie tot 25% of meer van het beenmerg en/of radiotherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie.
• Onvermogen om capsules door te slikken, of refractaire misselijkheid en braken, malabsorptie, een externe biliaire shunt of significante darmresectie die adequate absorptie zou verhinderen.
• Congestief hartfalen (CHF) New York (NY) Heart Association klasse III of IV; onstabiele coronaire hartziekte (myocardinfarct (MI) meer dan 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie is toegestaan); of ernstige hartritmestoornissen.
• Baseline QTc gecorrigeerd met de formule van Fridericia (QTcF) ≥ 450 ms (mannen) of ≥ 470 ms (vrouwen)
• HIV-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met PLX3397. Bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Evenzo komen patiënten met een chronische of acute infectie met het hepatitis C-virus (HCV) of het hepatitis B-virus (HBV) ook niet in aanmerking.
• Van de vijf belangrijkste isovormen van cytochroom P450 (CYP), is 3A4 (BFC) mogelijk betrokken bij het fase I-metabolisme van PLX3397, waarbij mogelijk CYP1A2 een ondergeschikte rol speelt. Totdat er informatie over blootstellingstoxiciteit en blootstelling-responsrelaties beschikbaar is met PLX3397, zijn gelijktijdige sterke CYP3A4-remmers en -inductoren niet toegestaan ​​in het geval dat ze de systemische blootstelling aan PLX3397 veranderen (zie Bijlage 1 voor een lijst van veelvoorkomende CYP3A4-remmers en -inductoren). Deze omvatten anticonvulsiva, mycine-antimicrobiële middelen en antiretrovirale middelen. Enkele veel voorkomende voorbeelden zijn remmers zoals erytromycine, fluoxetine, gemfibrozil en inductoren zoals rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, efavirenz en nevirapine. Gelijktijdige behandeling is toegestaan ​​als niet wordt verwacht dat de medicatie de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksgeneesmiddel verstoort. Sirolimus ondergaat een uitgebreid lever- en darmmetabolisme via CYP3A4 en CYP3A5, evenals uitscheiding door P-glycoproteïne. Sterke CYP3A-remmers zoals ketoconazol of pompelmoessap zijn niet toegestaan. Patiënten moeten worden gecontroleerd op supratherapeutische toxische niveaus van sirolimus en PLX3397. Aangezien beenmergsuppressie, waaronder anemie, neutropenie en trombocytopenie, is gemeld bij patiënten die monotherapie met sirolimus kregen, kunnen deze bijwerkingen verergeren in combinatie met PLX3397, waarvoor patiënten nauwlettend zullen worden gecontroleerd.
• Alle patiënten die met warfarine worden behandeld