PLX3397 Plus Sirolimus em sarcoma irressecável e tumores malignos da bainha do nervo periférico (PLX3397)

Critério de inclusão:

• Local/tipo da doença com confirmação patológica do diagnóstico no local do câncer participante.

  • Fase 1: Sarcoma avançado irressecável (qualquer subtipo)
  • Fase 2: Tumores malignos avançados e irressecáveis ​​da bainha do nervo periférico (MPNSTs)
• Extensão da doença: irressecável

• Terapia prévia permitida

  • Fase 1: Progrediu na terapia padrão de cuidados com até três tratamentos anteriores
  • Fase 2: MPNST com 0-3 tratamentos sistêmicos prévios (nenhuma radioterapia prévia é necessária).
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0, 1 ou 2
• Idade maior ou igual a 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de PLX3397 em combinação com sirolimus em pacientes com menos de 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos.
• Presença de lesões mensuráveis ​​por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1

• Valores laboratoriais permitidos com intervalo de datas

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 10^9/L, hemoglobina (Hgb) >9 g/dL e contagem de plaquetas ≥100 X 10^9/L
  • Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) ≤ limite superior do normal (LSN) ou < 2,5 x LSN na presença de metástases hepáticas, bilirrubina ≤ 1,5 x LSN, albumina ≥ 3,0g/dL.
  • Bilirrubina ≤ LSN; pacientes com hiperbilirrubinemia clinicamente consistente com um distúrbio hereditário do metabolismo da bilirrubina (por exemplo, síndrome de Gilbert) serão elegíveis a critério do investigador principal.
  • Albumina ≥ 3,0g/dL.
  • Creatinina ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina calculada (CrCl) > 60 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault menos de oito dias antes do início do tratamento.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e devem concordar em usar uma forma eficaz de contracepção a partir do momento do teste de gravidez negativo e por no mínimo 3 meses após a última dose do medicamento do estudo. Formas eficazes de contracepção incluem abstinência, contraceptivos hormonais (injetáveis ​​ou implantáveis) em conjunto com um método de barreira ou um método de dupla barreira. As mulheres em idade fértil devem estar na pós-menopausa há ≥ 1 ano ou cirurgicamente estéreis. Os efeitos de PLX3397 e sirolimus no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 3 meses após a conclusão da administração de PLX3397 e sirolimus.
• Os homens férteis devem concordar em usar um método eficaz de controle de natalidade durante o estudo e por até 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.
• Vontade e capacidade de fornecer consentimento informado por escrito antes de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo e de cumprir todos os requisitos do estudo.
• Concordar com biópsias tumorais pré e pós-tratamento.
• Os eventos adversos relacionados ao tratamento anterior devem ser ≤ grau 1 (CTCAE v4.0), exceto alopecia, no momento do início do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes ou dentro de 14 dias a partir do ciclo 1 dia 1 de PLX3397 e sirolimo.
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental simultaneamente.
• Tratamento concomitante com outros agentes antineoplásicos (terapia hormonal aceitável).
• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas. Indivíduos com metástase cerebral não tratada ≤ 1 cm podem ser considerados elegíveis se considerados assintomáticos pelo investigador após consulta com o monitor médico e não requerem radiação imediata ou esteróides. Indivíduos com metástase cerebral tratados e estáveis ​​por 1 mês podem ser considerados elegíveis se forem assintomáticos e estiverem em dose estável de esteróides ou se não precisarem de esteróides após terapia local bem-sucedida.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a PLX3397 ou sirolimus.
• Para a Fase 2 - Exposição prévia a um receptor tirosina quinase ou alvo mamífero do inibidor da Rapamicina.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque PLX3397 e sirolimus são agentes com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com PLX3397 e sirolimus, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com PLX3397 e sirolimus.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, doença hepática ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Malignidade secundária ativa, a menos que não se espere que a malignidade interfira na avaliação de segurança e seja aprovada pelo Patrocinador. Exemplos deste último incluem carcinoma de células basais ou escamosas da pele, carcinoma in situ do colo do útero e elevação isolada de antígeno específico da próstata. Indivíduos com malignidade anterior completamente tratada e sem evidência de doença por ≥ 2 anos são elegíveis.
• Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa dentro de 14 dias após o início do medicamento do estudo ou antecipação da necessidade de cirurgia importante durante o estudo.
• Radioterapia anterior em 25% ou mais da medula óssea e/ou radioterapia 28 dias antes da entrada no estudo.
• Incapacidade de engolir cápsulas, ou náuseas e vômitos refratários, má absorção, uma derivação biliar externa ou ressecção intestinal significativa que impediria a absorção adequada.
• Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) New York (NY) Heart Association classe III ou IV; doença arterial coronariana instável (infarto do miocárdio (IM) mais de 6 meses antes da entrada no estudo é permitido); ou arritmia cardíaca grave.
• QTc basal corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 450 ms (homens) ou ≥ 470 ms (mulheres)
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com PLX3397. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressiva da medula. Da mesma forma, pacientes com infecção crônica ou aguda pelo vírus da hepatite C (HCV) ou pelo vírus da hepatite B (HBV) também são inelegíveis.
• Das cinco principais isoformas do citocromo P450 (CYP), o 3A4 (BFC) pode estar envolvido no metabolismo de Fase I do PLX3397, possivelmente com o CYP1A2 desempenhando um papel menor. Até que as informações sobre a toxicidade da exposição e as relações exposição-resposta estejam disponíveis com o PLX3397, inibidores e indutores potentes do CYP3A4 concomitantes não são permitidos caso alterem a exposição sistêmica ao PLX3397 (consulte o Anexo 1 para obter uma lista de inibidores e indutores comuns do CYP3A4). Estes incluem anticonvulsivantes, antimicrobianos de micina e antirretrovirais. Alguns exemplos comuns incluem inibidores como eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil e indutores como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, efavirenz e nevirapina. O tratamento concomitante é permitido se não se espera que o medicamento interfira na avaliação da segurança ou eficácia do medicamento em estudo. Sirolimo sofre extenso metabolismo hepático e intestinal via CYP3A4 e CYP3A5, bem como excreção pela glicoproteína-P. Inibidores fortes do CYP3A, como cetoconazol ou suco de toranja, não são permitidos. Os pacientes devem ser monitorados quanto a níveis tóxicos supraterapêuticos de sirolimus e PLX3397. Como foi relatada supressão da medula óssea, incluindo anemia, neutropenia e trombocitopenia em pacientes recebendo monoterapia com sirolimus, esses efeitos adversos podem ser exacerbados em combinação com PLX3397, para os quais os pacientes serão monitorados de perto.
• Qualquer paciente em terapia com varfarina