PLX3397 Plus Sirolimus i ooperabelt sarkom och maligna tumörer i perifer nervslida (PLX3397)

Inklusionskriterier:

• Sjukdomsplats/-typ med patologisk bekräftelse på diagnos på deltagande cancerställe.

  • Fas 1: Avancerat, icke-opererbart sarkom (valfri subtyp)
  • Fas 2: Avancerade, ooperbara maligna tumörer i perifer nervslide (MPNST)
• Sjukdomens omfattning: Kan ej inopereras

• Tillåten tidigare terapi

  • Fas 1: Framsteg med standardbehandling med upp till tre tidigare behandlingar
  • Fas 2: MPNST med 0-3 tidigare systemiska behandlingar (ingen tidigare strålbehandling är nödvändig).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus: 0, 1 eller 2
• Ålder över eller lika med 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av PLX3397 i kombination med sirolimus hos patienter <18 år, utesluts barn från denna studie, men kommer att vara kvalificerade för framtida pediatriska prövningar.
• Förekomst av mätbara lesioner enligt svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) v1.1

• Tillåtna laboratorievärden med datumintervall

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 x 10^9/L, hemoglobin (Hgb) >9 g/dL och trombocytantal ≥100 X 10^9/L
  • Aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT) ≤ övre normalgräns (ULN) eller < 2,5 x ULN i närvaro av levermetastaser, bilirubin ≤ 1,5 x ULN, albumin ≥ 3,0g/dL.
  • Bilirubin ≤ ULN; patienter med hyperbilirubinemi som är kliniskt förenlig med en ärftlig störning av bilirubinmetabolism (t.ex. Gilberts syndrom) kommer att vara berättigade efter huvudprövares gottfinnande.
  • Albumin ≥ 3,0 g/dL.
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beräknat kreatininclearance (CrCl) > 60 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln mindre än åtta dagar före behandlingsstart.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och måste gå med på att använda en effektiv form av preventivmedel från tidpunkten för det negativa graviditetstestet och i minst 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Effektiva former av preventivmedel inkluderar abstinens, hormonella preventivmedel (injicerbara eller implanterbara) i kombination med en barriärmetod eller en dubbelbarriärmetod. Kvinnor i icke fertil ålder måste ha varit postmenopausala i ≥ 1 år eller kirurgiskt sterila. Effekterna av PLX3397 och sirolimus på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestarten och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 3 månader efter avslutad administrering av PLX3397 och sirolimus.
• Fertila män måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod under studien och i upp till 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Vilja och förmåga att ge skriftligt informerat samtycke före eventuella studierelaterade procedurer och att uppfylla alla studiekrav.
• Gå med på tumörbiopsier före och efter behandling.
• Tidigare behandlingsrelaterade biverkningar måste vara ≤ grad 1 (CTCAE v4.0), förutom alopeci, vid tidpunkten för initiering av studieläkemedlet.

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 4 veckor tidigare eller inom 14 dagar från cykel 1 dag 1 av PLX3397 och sirolimus.
• Patienter som får andra prövningsmedel samtidigt.
• Samtidig behandling med andra antineoplastiska medel (hormonbehandling godtagbar).
• Patienter med symtomatiska hjärnmetastaser. Försökspersoner med obehandlad hjärnmetastas ≤ 1 cm kan anses vara lämpliga om de bedöms vara asymtomatiska av utredaren efter samråd med medicinsk monitor och inte kräver omedelbar strålning eller steroider. Patienter med hjärnmetastaser som är behandlade och stabila i 1 månad kan anses vara berättigade om de är asymtomatiska och får en stabil dos av steroider eller om de inte behöver steroider efter framgångsrik lokal terapi.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som PLX3397 eller sirolimus.
• För Fas 2 - Tidigare exponering för ett receptortyrosinkinas eller däggdjursmål av Rapamycin-hämmare.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom PLX3397 och sirolimus är medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med PLX3397 och sirolimus, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med PLX3397 och sirolimus.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, aktiv leversjukdom, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Aktiv sekundär malignitet om inte maligniteten inte förväntas störa utvärderingen av säkerheten och är godkänd av sponsorn. Exempel på det senare inkluderar basal- eller skivepitelcancer i huden, in-situ-karcinom i livmoderhalsen och isolerad förhöjning av prostataspecifikt antigen. Patienter med en fullständigt behandlad tidigare malignitet och inga tecken på sjukdom under ≥ 2 år är berättigade.
• Större kirurgiska ingrepp eller betydande traumatisk skada inom 14 dagar efter påbörjad studieläkemedel eller förväntan om behovet av större operation under studien.
• Tidigare strålbehandling till 25 % eller mer av benmärgen och/eller strålbehandling inom 28 dagar före studiestart.
• Oförmåga att svälja kapslar, eller refraktärt illamående och kräkningar, malabsorption, en extern gallvägsshunt eller betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption.
• Kongestiv hjärtsvikt (CHF) New York (NY) Heart Association klass III eller IV; instabil kranskärlssjukdom (myokardinfarkt (MI) mer än 6 månader före studiestart är tillåten); eller allvarlig hjärtarytmi.
• Baslinje QTc korrigerad med Fridericias formel (QTcF) ≥ 450 ms (män) eller ≥ 470 ms (kvinnor)
• HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med PLX3397. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. På liknande sätt är patienter med kronisk eller akut hepatit C-virus (HCV) eller hepatit B-virus (HBV) infektion inte heller berättigade.
• Av de fem huvudsakliga cytokrom P450 (CYP) isoformerna kan 3A4 (BFC) vara involverad i fas I-metabolismen av PLX3397, med möjligen CYP1A2 som spelar en mindre roll. Tills information om exponeringstoxicitet och exponering-responssamband finns tillgänglig med PLX3397, är samtidiga starka CYP3A4-hämmare och inducerare inte tillåtna i händelse av att de ändrar den systemiska exponeringen för PLX3397 (se Bilaga 1 för en lista över vanliga CYP3A4-hämmare och inducerare). Dessa inkluderar antikonvulsiva medel, mycinantimikrobiella medel och antiretrovirala medel. Några vanliga exempel inkluderar hämmare som erytromycin, fluoxetin, gemfibrozil och inducerare som rifampicin, karbamazepin, fenytoin, efavirenz och nevirapin. Samtidig behandling är tillåten om läkemedlet inte förväntas störa utvärderingen av studieläkemedlets säkerhet eller effekt. Sirolimus genomgår omfattande lever- och tarmmetabolism via CYP3A4 och CYP3A5, såväl som utsöndring via P-glykoprotein. Starka CYP3A-hämmare som ketokonazol eller grapefruktjuice är inte tillåtna. Patienter bör övervakas med avseende på supraterapeutiska toxiska nivåer av sirolimus och PLX3397. Eftersom benmärgssuppression inklusive anemi, neutropeni och trombocytopeni har rapporterats hos patienter som får sirolimus monoterapi, kan dessa biverkningar förvärras i kombination med PLX3397, för vilka patienter kommer att övervakas noggrant.
• Alla patienter på warfarinbehandling