절제불가능한 육종 및 악성 말초신경초종양에서의 PLX3397 + Sirolimus (PLX3397)

포함 기준:

• 참여하는 암 부위에서 진단의 병리학적 확인이 있는 질병 부위/유형.

  • 1단계: 절제 불가능한 진행성 육종(모든 하위 유형)
  • 2상: 진행된 절제 불가능한 악성 말초 신경초 종양(MPNST)
• 질병의 정도: 절제 불가능

• 허용되는 사전 치료

  • 1상: 최대 3개의 이전 치료와 함께 표준 관리 요법으로 진행
  • 2상: 0-3회의 사전 전신 치료가 포함된 MPNST(사전 방사선 요법이 필요하지 않음).
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태: 0, 1 또는 2
• 18세 이상의 연령. 18세 미만의 환자에서 PLX3397과 시롤리무스를 병용한 투여량 또는 부작용 데이터가 현재 없기 때문에 어린이는 이 연구에서 제외되지만 향후 소아과 임상시험에 참여할 수 있습니다.
• RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1에 의한 측정 가능한 병변의 존재

• 날짜 범위가 있는 허용되는 실험실 값

  • 절대 호중구 수(ANC) ≥1.5 x 10^9/L, 헤모글로빈(Hgb) >9 g/dL 및 혈소판 수 ≥100 X 10^9/L
  • 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)/알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤ 정상 상한(ULN) 또는 간 전이가 있는 경우 < 2.5 x ULN, 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN, 알부민 ≥ 3.0g/dL.
  • 빌리루빈 ≤ ULN; 빌리루빈 대사의 유전적 장애(예: 길버트 증후군)와 임상적으로 일치하는 고빌리루빈혈증 환자는 주임 시험자의 재량에 따라 적합할 것입니다.
  • 알부민 ≥ 3.0g/dL.
  • 크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN 또는 계산된 크레아티닌 청소율(CrCl) > 60 mL/min(Cockcroft-Gault 공식을 사용하여 치료 시작 전 8일 미만).
• 가임 여성은 스크리닝 시 음성 혈청 임신 검사를 받아야 하며 음성 임신 검사 시점부터 연구 약물의 마지막 투여 후 최소 3개월 동안 효과적인 형태의 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 효과적인 피임법에는 금욕, 호르몬 피임법(주사 또는 이식형)과 장벽 방법 또는 이중 장벽 방법이 있습니다. 임신 가능성이 없는 여성은 1년 이상 폐경 후이거나 외과적으로 불임 상태여야 합니다. 발달 중인 인간 태아에 대한 PLX3397 및 시롤리무스의 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로 가임 여성과 남성은 연구 시작 전과 연구 참여 기간 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 장벽 피임 방법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 여성이 자신 또는 파트너가 이 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다. 이 프로토콜에서 치료를 받거나 등록한 남성은 또한 연구 전, 연구 참여 기간 동안, 그리고 PLX3397 및 시롤리무스 투여 완료 후 3개월 동안 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
• 가임 남성은 연구 기간 동안 그리고 연구 약물의 마지막 투여 후 최대 3개월 동안 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
• 모든 연구 관련 절차 이전에 서면 동의서를 제공하고 모든 연구 요구 사항을 준수할 의지와 능력.
• 치료 전 및 치료 후 종양 생검에 동의합니다.
• 이전 치료 관련 부작용은 연구 약물 시작 시점에 탈모증을 제외하고 ≤ 1 등급(CTCAE v4.0)이어야 합니다.

제외 기준:

• 연구 참여 전 4주 이내(니트로소우레아 또는 미토마이신 C의 경우 6주)에 화학요법 또는 방사선요법을 받은 환자 또는 4주 이상 앞당겨진 약제 또는 주기 1일부터 14일 이내에 투여되어 이상반응이 회복되지 않은 환자 PLX3397 및 시롤리무스의 1.
• 다른 연구용 제제를 동시에 투여받는 환자.
• 다른 항신생물제와의 병용 치료(호르몬 요법 허용됨).
• 증상이 있는 뇌전이 환자. 치료되지 않은 뇌 전이 ≤ 1cm인 피험자는 의료 모니터와의 상담 시 연구자가 무증상이라고 간주하고 즉각적인 방사선 또는 스테로이드가 필요하지 않은 경우 적격한 것으로 간주될 수 있습니다. 치료를 받고 1개월 동안 안정적인 뇌 전이가 있는 피험자는 증상이 없고 스테로이드의 안정적인 용량을 사용하거나 성공적인 국소 치료 후 스테로이드가 필요하지 않은 경우 적격한 것으로 간주될 수 있습니다.
• PLX3397 또는 시롤리무스와 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력.
• 2상 - 수용체 티로신 키나아제 또는 라파마이신 억제제의 포유동물 표적에 대한 사전 노출.
• PLX3397 및 시롤리무스는 최기형성 또는 유산 효과의 가능성이 있는 제제이기 때문에 임산부는 이 연구에서 제외되었습니다. 어머니가 PLX3397과 시롤리무스로 치료받은 경우 이차적으로 수유 중인 영아에게 이상 반응에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있으므로, 어머니가 PLX3397과 시롤리무스로 치료받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다.
• 진행 중이거나 활동성 감염, 활동성 간 질환, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병.
• 악성 종양이 안전성 평가를 방해할 것으로 예상되지 않고 후원자의 승인을 받지 않은 활성 이차 악성 종양. 후자의 예로는 피부의 기저 또는 편평 세포 암종, 자궁경부의 제자리 암종 및 전립선 특이 항원의 고립된 상승이 있습니다. 이전에 완전히 치료된 악성 종양이 있고 ≥ 2년 동안 질병의 증거가 없는 피험자가 자격이 있습니다.
• 연구 약물을 개시한지 14일 이내의 대수술 또는 중대한 외상성 손상 또는 연구 동안 대수술의 필요성이 예상되는 경우.
• 연구 시작 전 28일 이내에 골수의 25% 이상에 대한 이전 방사선 요법 및/또는 방사선 요법.
• 캡슐을 삼킬 수 없거나 불응성 메스꺼움 및 구토, 흡수 장애, 외부 담도 션트 또는 적절한 흡수를 방해하는 상당한 장 절제술.
• 울혈성 심부전(CHF) 뉴욕(NY) 심장 협회 클래스 III 또는 IV; 불안정한 관상 동맥 질환(연구 시작 전 6개월 이상의 심근 경색증(MI)은 허용됨); 또는 심각한 심장 부정맥.
• 프리데리시아 공식(QTcF)으로 보정된 기준선 QTc ≥ 450ms(남성) 또는 ≥ 470ms(여성)
• 복합 항레트로바이러스 요법을 받는 HIV 양성 환자는 PLX3397과의 약동학적 상호작용 가능성 때문에 부적격입니다. 또한, 이러한 환자는 골수 억제 요법으로 치료할 때 치명적인 감염 위험이 증가합니다. 마찬가지로 만성 또는 급성 C형 간염 바이러스(HCV) 또는 B형 간염 바이러스(HBV) 감염 환자도 자격이 없습니다.
• 5가지 주요 시토크롬 P450(CYP) 이소형 중에서 3A4(BFC)는 PLX3397의 1상 대사에 관여할 수 있으며 CYP1A2는 미미한 역할을 할 가능성이 있습니다. PLX3397에 대한 노출 독성 및 노출-반응 관계에 대한 정보가 제공될 때까지 PLX3397에 대한 전신 노출을 변경하는 경우 수반되는 강력한 CYP3A4 억제제 및 유도제는 허용되지 않습니다(일반적인 CYP3A4 억제제 및 유도제 목록은 첨부 1 참조). 여기에는 항경련제, 마이신 항균제 및 항레트로바이러스제가 포함됩니다. 일반적인 예로는 에리스로마이신, 플루옥세틴, 젬피브로질과 같은 억제제와 리팜피신, 카르바마제핀, 페니토인, 에파비렌즈, 네비라핀과 같은 유도제가 있습니다. 약물이 연구 약물의 안전성 또는 효능 평가를 방해할 것으로 예상되지 않는 경우 병용 치료가 허용됩니다. Sirolimus는 CYP3A4 및 CYP3A5를 통해 광범위한 간 및 장 대사를 거치며 P-당단백에 의해 배설됩니다. 케토코나졸 또는 자몽 주스와 같은 강력한 CYP3A 억제제는 허용되지 않습니다. 환자는 시롤리무스 및 PLX3397의 치료 이상의 독성 수준에 대해 모니터링해야 합니다. 빈혈, 호중구 감소증, 혈소판 감소증을 포함한 골수 억제가 시롤리무스 단독 요법을 받는 환자에서 보고되었으므로 이러한 부작용은 환자를 면밀히 모니터링할 PLX3397과 병용 시 악화될 수 있습니다.
• 와파린 치료를 받는 모든 환자