進行性固形腫瘍患者におけるMEDI4736とセルメチニブの併用およびセルメチニブとMEDI4736およびトレメリムマブの併用の漸増用量の安全性、忍容性、抗腫瘍活性を評価する研究

包含基準:

1. 事前スクリーニングおよびスクリーニング評価を含むプロトコル関連の手順を実行する前に患者から取得した書面によるインフォームドコンセントおよび現地で必要な許可（米国の医療保険相互運用性および説明責任法、EU の EU データプライバシー指令など）
2. 研究参加時の年齢 ≥18 歳
3. 標準治療に抵抗性の、または標準治療が存在しない局所進行性（ステージIIIB）または転移性（ステージIV）固形腫瘍の組織学的または細胞学的確認
4. 世界保健機関東部腫瘍協力グループ（ECOG）のパフォーマンスステータスが0～1で、過去2週間の悪化がなく、最低余命は12週間である
5. コンピュータ断層撮影（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）で、ベースラインで最長直径が10 mm以上（短軸が15 mm以上でなければならないリンパ節を除く）と正確に測定できる、以前に放射線照射を受けていない病変が少なくとも1つある固形腫瘍の反応評価基準 (RECIST 基準 v1.1) に従った正確な反復評価に適しています。

6. 女性患者および妊娠の可能性のあるパートナーを持つ男性は、非常に効果的な避妊手段を使用する必要があります。 女性は授乳中ではなく、妊娠の可能性がある場合は投与開始前に妊娠検査が陰性であるか、スクリーニング時に以下の基準の 1 つを満たすことで妊娠の可能性がないという証拠がなければなりません。

   • 閉経後とは、50歳以上で、すべての外因性ホルモン治療の中止後、少なくとも12ヶ月間無月経であると定義される
   • 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後、過去 12 か月以上無月経が続いている場合、閉経後とみなされます。 黄体形成ホルモン (LH) と卵胞刺激ホルモン (FSH) のレベルも閉経後の範囲内になければなりません (施設による)
   • 子宮摘出術および/または両側卵巣摘出術および/または両側卵管切除術による不可逆的不妊手術の記録（卵管結紮は除く）
7. 男性患者はバリア避妊法、つまりコンドームと殺精子剤を積極的に使用する必要があります。
8. 探索的バイオマーカー研究のための研究エントリー時に利用可能な腫瘍組織サンプルの提供が必須。 この探索的なバイオマーカー研究のための細胞学サンプルは受け入れられません。
9. 患者は mCRC を患っており、MSI 状態がわかっている場合は非高度 MSI 状態でなければなりません。 MSI ステータスは、可能な場合はローカル MSI テストの以前の結果に基づいて評価されます。 MSI の高状態が判明している患者は除外されます。 MSS、MSI-low、または不明な MSI 状態の患者も登録できる

除外基準:

以下の除外基準のいずれかが満たされる場合、患者は研究に参加してはなりません

1. 現在の研究への以前の登録

2. 以下のいずれかによる治療：

   • -治験治療の初回投与後28日以内の細胞傷害性化学療法または他の抗がん剤、または製品の5半減期以内の治験薬
   • 本研究におけるMEDI4736またはセルメチニブ（すなわち、この研究で以前に開始されたMEDI4736またはセルメチニブの投与）
   • -治験治療の初回投与後4週間以内に大規模な外科的処置（バスキュラーアクセスの配置を除く）または重大な外傷を負った、または治験中に大規模な手術の必要性が予想される
   • -治験治療の初回投与後4週間以内に広範囲の放射線を照射する緩和放射線療法、または緩和を目的とした限定された照射領域を使用する放射線療法
   • 他の抗CTLA-4（細胞傷害性Tリンパ球抗原-4）、抗PD-1（プログラム細胞死1）、抗PD-L1（プログラム細胞死リガンド 1)、または抗 PD-L2 (プログラム細胞死リガンド 2) 抗体 (治療用抗がんワクチンを含む)
   • IPの最初の投与前30日以内に弱毒生ワクチンを受領している
   • 別の臨床研究への同時登録（観察（非介入）臨床研究である場合、または介入研究の追跡期間中である場合を除く）

3. 未解決の毒性 NCI CTCAE (国立がん研究所の有害事象に関する共通用語基準) 脱毛症、白斑、および包含基準で定義された検査値を除く、以前の抗がん療法によるグレード ≥2

   • グレード 2 以上の神経障害のある患者はケースバイケースで評価され、医療モニターとの相談後に含まれる場合があります。
   • セルメチニブ、MEDI4736、またはトレメリムマブによる治療によって悪化すると合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、医療モニターとの相談後に含まれる可能性があります。
4. -軟膜癌腫症および脳転移または脊髄圧迫の病歴。 スクリーニング時に脳転移が疑われる患者は、研究に参加する前に脳のCT/MRI検査を受けるべきである

5. 活動性または過去に記録されている自己免疫疾患または炎症性疾患（炎症性腸疾患[大腸炎またはクローン病など]、憩室炎[憩室症を除く]、セリアック病、過敏性腸疾患、または下痢を伴うその他の重篤なGI（胃腸）慢性疾患を含む） 、治療開始前の過去3年以内に、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[例、多発血管炎を伴う肉芽腫症、バセドウ病、関節リウマチ、下垂体炎、ぶどう膜炎]）を患っている患者。 以下はこの基準の例外です。

   • 白斑または脱毛症の患者
   • ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症（例、橋本症候群後）の患者、または全身治療を必要としない乾癬の患者
6. 活動性原発性免疫不全症の病歴

7. MEDI4736の初回投与前の14日以内に免疫抑制剤を現在または以前に使用している。 以下はこの基準の例外です。

   • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（例、関節内注射）
   • 10mg/日のプレドニゾンまたはその同等物を超えない生理学的用量での全身性コルチコステロイド
   • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例、CTスキャンの前投薬）
8. 治験責任医師の判断によると、コントロール不良の高血圧、腎移植、活動性出血性素因などの重度またはコントロール不良の全身疾患の証拠があり、治験責任医師の意見では患者が治験に参加することが望ましくない、または治験実施計画書の遵守を危うくする可能性があるまたはB型肝炎表面抗原（HBsAg）、C型肝炎ウイルス（HCV）抗体、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）を含む活動性感染症、または結核の臨床診断の既知の病歴
9. 慢性疾患のスクリーニングは必要ありません

10. 以下の心臓の基準のいずれか:

    • QT（QRS波の始​​まりからT波の終わりまで測定されたECG間隔）心拍数（QTc）延長または不整脈事象（例、心不全、低カリウム血症、先天性不整脈）のリスクを補正した間隔のリスクを高めるあらゆる要因QT延長症候群、QT延長症候群の家族歴、または40歳未満の原因不明の突然死）、または平均QTc > 470ミリ秒
    • コントロールされていない高血圧（例、薬物療法にもかかわらず血圧≧150/95 mmHg）
    • 治療開始前6か月以内の急性冠症候群
    • 狭心症 カナダ心臓血管学会グレード II ～ IV (薬物療法にもかかわらず)
    • 症候性心不全 (ニューヨーク心臓協会 II-IV)
    • 以前または現在の心筋症
    • 心エコー検査またはMUGAによって測定されたベースラインLVEF（左心室駆出率）<55%。 MUGA が実行される場合に使用される適切な補正。
    • 安静時に心室拍数が 100 拍/分を超える心房細動
    • 重度の心臓弁膜症

11. 以下の眼科基準のいずれか:

    • -中心性漿液性網膜症、網膜色素上皮剥離、または網膜静脈閉塞症の現在または過去の病歴
    • 眼圧 (IOP) >21 mmHg
    • 制御不能な緑内障（IOPに関係なく）

12. 以下の検査値のいずれかによって示される、骨髄予備能または臓器機能が不十分である:

    • 絶対好中球数 <1.5 x 109/L
    • 血小板数 <100 x 109/L
    • ヘモグロビン <90 g/L
    • アラニンアミノトランスフェラーゼ >2.5 x ULN (正常の上限) (明らかな肝転移がない場合)、または肝転移がある場合 >5 倍 ULN
    • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ 明らかな肝転移がない場合は ULN の 2.5 倍、肝転移がある場合は ULN の 5 倍を超える
    • 血清ビリルビン≤1.5 x ULN。 これは、ギルバート症候群（溶血や肝臓病理の証拠がないにもかかわらず、持続性または再発性の高ビリルビン血症［主に非抱合型ビリルビン］）が確認されている患者には適用されず、医師と相談の上許可されます。
    • クレアチニンクリアランス <50 mL/min (Cockcroft と Gault の式によって計算)。 クレアチニンクリアランスの確認は、クレアチニンが ULN の 1.5 倍を超える場合にのみ必要です。
13. 難治性の吐き気および嘔吐、慢性消化器疾患、製剤を飲み込むことができない、またはセルメチニブの適切な吸収を妨げる重大な腸切除術の既往
14. MEDI4736またはセルメチニブの活性または不活性賦形剤、またはMEDI4736またはセルメチニブと同様の化学構造またはクラスを持つ薬物に対する過敏症の病歴
15. 患者が研究手順、制限、要件に従う可能性が低い場合には、患者は研究に参加すべきではないという研究者の判断
16. 研究の計画と実施への関与 (AZ のスタッフまたは研究施設のスタッフの両方に適用されます)
17. 過去の同種骨髄移植
18. 体重 <30kg