一项评估递增剂量的 Selumetinib 联合 MEDI4736 和 Selumetinib 联合 MEDI4736 和 Tremelimumab 在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性的研究

纳入标准：

1. 在执行任何与协议相关的程序（包括预筛选和筛选评估）之前从患者处获得的书面知情同意书和任何当地要求的授权（例如，美国的健康保险流通与责任法案，欧盟的欧盟数据隐私指令）
2. 进入研究时年龄≥18岁
3. 标准疗法难治或不存在标准疗法的局部晚期（IIIB 期）或转移性（IV 期）实体瘤的组织学或细胞学确认
4. 世界卫生组织东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 0-1，在过去 2 周内没有恶化，最低预期寿命为 12 周
5. 至少有 1 个先前未照射过的病灶可以在基线时通过计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 准确测量为最长直径≥10 毫米（淋巴结除外，其短轴必须≥15 毫米）并且适用于根据实体瘤反应评估标准（RECIST 标准 v1.1）进行准确的重复评估

6. 女性患者和有育龄伴侣的男性患者应采取高效的避孕措施。 女性不应进行母乳喂养，并且如果有生育能力，则必须在开始给药前进行阴性妊娠试验，或者必须通过在筛选时满足以下标准之一来证明没有生育能力。

   • 绝经后定义为年龄超过 50 岁且在停止所有外源性激素治疗后闭经至少 12 个月
   • 50 岁以下的女性如果在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，则被视为绝经后。 促黄体激素 (LH) 和促卵泡激素 (FSH) 的水平也必须在绝经后的范围内（根据机构）
   • 通过子宫切除术和/或双侧卵巢切除术和/或双侧输卵管切除术而非输卵管结扎术进行不可逆手术绝育的文件
7. 男性患者应该愿意使用屏障避孕，即避孕套加杀精子剂
8. 在研究开始时强制提供肿瘤组织样本以进行探索性生物标志物研究。 用于该探索性生物标志物研究的细胞学样本将不被接受
9. 患者必须有 mCRC，如果 MSI 状态已知，则为非高 MSI 状态。 MSI 状态将根据本地 MSI 测试的先前结果（如果有）进行评估。 已知 MSI-high 状态的患者将被排除在外； MSS、MSI 低或未知 MSI 状态的患者可以入组

排除标准：

如果满足以下任何排除标准，则患者不得进入研究

1. 以前参加本研究

2. 用以下任何一种方法治疗：

   • 第一次服用研究治疗药物后 28 天内服用细胞毒性化疗药物或其他抗癌药物，或在产品的 5 个半衰期内服用任何研究药物
   • 本研究中的 MEDI4736 或 selumetinib（即，本研究中先前开始的 MEDI4736 或 selumetinib 给药）
   • 首次接受研究治疗后 4 周内进行过重大外科手术（不包括放置血管通路）或重大外伤，或预计在研究期间需要进行重大手术
   • 在研究治疗的第 1 剂给药后 2 周内，在 4 周内接受大范围放射的姑息性放疗，或接受有限放射范围的姑息性放射治疗
   • 先前接触过免疫介导的治疗，包括但不限于其他抗 CTLA-4（细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4）、抗 PD-1（程序性细胞死亡 1）、抗 PD-L1（程序性细胞死亡细胞死亡配体 1）或抗 PD-L2（程序性细胞死亡配体 2）抗体，包括治疗性抗癌疫苗
   • 在首次 IP 给药前 30 天内收到减毒活疫苗
   • 同时参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间

3. 任何未解决的毒性 NCI CTCAE（美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准）从先前的抗癌治疗中 ≥ 2 级，但脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值除外

   • 将根据个案评估 ≥ 2 级神经病变的患者，并可在与医学监测员协商后纳入
   • 在与医学监测员协商后，可以纳入无法合理预期会因使用 selumetinib、MEDI4736 或 tremelimumab 治疗而加重的不可逆毒性患者
4. 软脑膜癌病和脑转移或脊髓压迫史。 筛选时疑似脑转移的患者应在进入研究前进行脑部 CT/MRI 检查

5. 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、乳糜泻、肠易激病或其他与腹泻相关的严重 GI（胃肠道）慢性疾病、系统性红斑狼疮、结节病综合征或 Wegener 综合征 [例如肉芽肿伴多血管炎、Graves 病；类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎]）在开始治疗前的过去 3 年内。 以下是此标准的例外情况：

   • 白斑或脱发患者
   • 甲状腺功能减退症患者（例如桥本综合征后）激素替代治疗稳定或银屑病不需要全身治疗
6. 活动性原发性免疫缺陷病史

7. 在第一剂 MEDI4736 前 14 天内当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

   • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（如关节内注射）
   • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效物
   • 类固醇作为超敏反应的术前用药（如 CT 扫描术前用药）
8. 根据研究者的判断，任何严重或不受控制的全身性疾病的证据，包括不受控制的高血压、肾移植、活动性出血素质，在研究者看来，这使得患者不希望参加研究或会危及对方案的依从性或活动性感染，包括乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)、丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或已知的结核病临床诊断史
9. 不需要筛查慢性病

10. 任何以下心脏标准：

    • 任何增加 QT 风险的因素（从 QRS 复合波开始到 T 波结束的心电图间隔）校正心率 (QTc) 延长或心律失常事件风险（例如，心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或 40 岁以下不明原因猝死）或平均 QTc >470 毫秒
    • 不受控制的高血压（例如，尽管进行了药物治疗，血压仍≥150/95 mmHg）
    • 开始治疗前 6 个月内发生急性冠脉综合征
    • 加拿大心血管协会 II-IV 级心绞痛（尽管药物治疗）
    • 症状性心力衰竭（纽约心脏协会 II-IV）
    • 先前或当前的心肌病
    • 通过超声心动图或 MUGA 测量的基线 LVEF（左心室射血分数）<55%。 如果执行 MUGA，将使用适当的校正。
    • 静息时心室率>100 次/分钟的房颤
    • 严重瓣膜性心脏病

11. 任何以下眼科标准：

    • 目前或过去有中心性浆液性视网膜病变、视网膜色素上皮脱离或视网膜静脉阻塞的病史
    • 眼压 (IOP) >21 mmHg
    • 不受控制的青光眼（不考虑眼压）

12. 以下任何实验室值表明骨髓储备或器官功能不足：

    • 中性粒细胞绝对计数 <1.5 x 109/L
    • 血小板计数 <100 x 109/L
    • 血红蛋白 <90 克/升
    • 丙氨酸氨基转移酶 >2.5 x ULN（正常上限）如果没有明显的肝转移或 >5 倍 ULN 存在肝转移
    • 天冬氨酸氨基转移酶 >2.5 x ULN（如果没有明显的肝转移）或 >5 倍 ULN（存在肝转移）
    • 血清胆红素≤1.5 x ULN。 这不适用于已确诊的吉尔伯特综合征患者（在没有溶血或肝脏病理学证据的情况下持续或复发性高胆红素血症 [主要是未结合的胆红素]），他们将被允许咨询他们的医生
    • 肌酐清除率 <50 mL/min（通过 Cockcroft 和 Gault 方程计算）。 仅当肌酐 >1.5 倍 ULN 时才需要确认肌酐清除率
13. 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽配制产品或之前进行过显着肠切除术，这会妨碍对司美替尼的充分吸收
14. 对 MEDI4736 或 selumetinib 的活性或非活性赋形剂或与 MEDI4736 或 selumetinib 具有相似化学结构或类别的药物过敏史
15. 如果患者不太可能遵守研究程序、限制和要求，则研究者判断患者不应参加研究
16. 参与研究的计划和实施（适用于 AZ 员工或研究地点的员工）
17. 既往同种异体骨髓移植
18. 体重<30公斤