Studie k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti a protinádorové aktivity stoupajících dávek selumetinibu v kombinaci s MEDI4736 a selumetinibu v kombinaci s MEDI4736 a tremelimumabem u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení (např. zákon o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění v USA, směrnice EU o ochraně osobních údajů v EU) získané od pacienta před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně předběžného screeningu a screeningových vyhodnocení
2. Věk ≥18 let v době vstupu do studia
3. Histologické nebo cytologické potvrzení lokálně pokročilých (stadium IIIB) nebo metastatických (stadium IV) solidních nádorů refrakterních na standardní léčbu nebo pro které neexistuje žádná standardní léčba
4. Světová zdravotnická organizace Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) výkonnostní stav 0-1 bez zhoršení během předchozích 2 týdnů a minimální očekávaná délka života 12 týdnů
5. Alespoň 1 léze, dříve neozářená, kterou lze na začátku přesně změřit jako ≥10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) a který je vhodný pro přesné opakované hodnocení podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (kritéria RECIST v1.1)

6. Pacientky a muži s partnerkami ve fertilním věku by měli používat vysoce účinnou antikoncepci. Ženy by neměly kojit a musí mít před zahájením podávání negativní těhotenský test, pokud jsou v plodném věku, nebo musí mít důkaz o neplodnosti tím, že při screeningu splňují 1 z níže uvedených kritérií.

   • Postmenopauza definovaná jako věk nad 50 let a amenorea po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenní hormonální léčby
   • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu posledních 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby. Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) musí být také v postmenopauzálním rozmezí (podle instituce)
   • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií a/nebo bilaterální ooforektomií a/nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací
7. Muži by měli být ochotni používat bariérovou antikoncepci, tj. kondomy plus spermicid
8. Povinné poskytnutí vzorku nádorové tkáně dostupného při vstupu do studie pro explorativní výzkum biomarkerů. Cytologické vzorky pro tento explorativní výzkum biomarkerů nebudou přijatelné
9. Pacienti musí mít mCRC, a pokud je znám stav MSI, stav bez vysokého MSI. Stav MSI bude vyhodnocen na základě předchozích výsledků místního testování MSI, pokud jsou k dispozici. Pacienti se známým stavem MSI-high budou vyloučeni; mohou být zařazeni pacienti s MSS, MSI-low nebo neznámým stavem MSI

Kritéria vyloučení:

Pacienti nesmí do studie vstoupit, pokud je splněno kterékoli z následujících kritérií vyloučení

1. Předchozí zápis do současného studia

2. Léčba kterýmkoli z následujících:

   • Cytotoxická chemoterapie nebo jiná protinádorová léčiva do 28 dnů od první dávky studované léčby nebo jakákoliv hodnocená činidla během 5 poločasů přípravku
   • MEDI4736 nebo selumetinib v této studii (tj. dávkování MEDI4736 nebo selumetinibu dříve zahájené v této studii)
   • Velký chirurgický výkon (s výjimkou umístění cévního vstupu) nebo významné traumatické poranění do 4 týdnů od první dávky studijní léčby nebo předpokládaná potřeba velkého chirurgického zákroku během studie
   • Paliativní radioterapie se širokým polem záření do 4 týdnů nebo radioterapie s omezeným polem záření pro paliaci do 2 týdnů od 1. dávky studijní léčby
   • Předchozí expozice imunitně zprostředkované terapii, včetně, ale bez omezení na, jiné anti-CTLA-4 (cytotoxický T-lymfocytární antigen-4), anti-PD-1 (programovaná buněčná smrt 1), anti-PD-L1 (programovaná ligand buněčné smrti 1) nebo protilátky anti-PD-L2 (ligand programované buněčné smrti 2), včetně terapeutických protinádorových vakcín
   • Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP
   • Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie

3. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE (Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky Národního institutu pro rakovinu) stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

   • Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu a mohou být zařazeni po konzultaci s lékařem.
   • Po konzultaci s lékařem mohou být zařazeni pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se jejich exacerbace léčbou selumetinibem, MEDI4736 nebo tremelimumabem zvýšila.
4. Anamnéza leptomeningeální karcinomatózy a mozkových metastáz nebo komprese míchy. Pacienti s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měli před vstupem do studie podstoupit CT/MRI mozku

5. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitidy [s výjimkou divertikulózy], celiakie, onemocnění dráždivého tračníku nebo jiných závažných GI (gastrointestinálních) chronických stavů spojených s průjmem , systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [např. granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba; revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida]) během posledních 3 let před zahájením léčby. Následující výjimky z tohoto kritéria:

   • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
   • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu
6. Historie aktivní primární imunodeficience

7. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před 1. dávkou MEDI4736. Následující výjimky z tohoto kritéria:

   • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
   • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
   • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
8. Jak posoudil zkoušející, jakýkoli důkaz o závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocněních, včetně nekontrolované hypertenze, transplantace ledvin, aktivní krvácivé diatézy, které podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účast ve studii nebo které by ohrozily dodržování protokolu nebo aktivní infekce včetně povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) nebo viru lidské imunodeficience (HIV) nebo známá anamnéza klinické diagnózy tuberkulózy
9. Screening na chronické stavy není nutný

10. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

    • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko QT (interval EKG měřený od začátku komplexu QRS do konce vlny T) ​​intervalu korigovaného na prodloužení srdeční frekvence (QTc) nebo riziko arytmických příhod (např. srdeční selhání, hypokalémie, vrozená syndrom dlouhého QT, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo nevysvětlitelné náhlé úmrtí do 40 let věku) nebo průměrný QTc >470 ms
    • Nekontrolovaná hypertenze (např. TK ≥150/95 mmHg navzdory lékařské léčbě)
    • Akutní koronární syndrom do 6 měsíců před zahájením léčby
    • Angina Canadian Cardiovascular Society stupeň II-IV (i přes lékařskou terapii)
    • Symptomatické srdeční selhání (New York Heart Association II-IV)
    • Předchozí nebo současná kardiomyopatie
    • Výchozí hodnota LVEF (ejekční frakce levé komory) <55 % měřená echokardiografií nebo MUGA. Při provádění MUGA se použije vhodná korekce.
    • Fibrilace síní s komorovou frekvencí > 100 tepů za minutu v klidu
    • Těžké chlopenní onemocnění srdce

11. Kterékoli z následujících oftalmologických kritérií:

    • Současná nebo minulá anamnéza centrální serózní retinopatie, odchlípení retinálního pigmentového epitelu nebo okluze retinální žíly
    • Nitrooční tlak (IOP) >21 mmHg
    • Nekontrolovaný glaukom (bez ohledu na IOP)

12. Nedostatečná zásoba kostní dřeně nebo funkce orgánů, jak prokazují některé z následujících laboratorních hodnot:

    • Absolutní počet neutrofilů <1,5 x 109/l
    • Počet krevních destiček <100 x 109/l
    • Hemoglobin <90 g/l
    • alaninaminotransferáza > 2,5 x ULN (horní hranice normy), pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy nebo > 5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz
    • Aspartátaminotransferáza > 2,5 x ULN, pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy nebo > 5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz
    • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN. To se nevztahuje na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (přetrvávající nebo rekurentní hyperbilirubinemie [převážně nekonjugovaný bilirubin] bez známek hemolýzy nebo jaterní patologie), kterým bude povolena konzultace se svým lékařem
    • Clearance kreatininu <50 ml/min (vypočteno Cockcroftovou a Gaultovou rovnicí). Potvrzení clearance kreatininu je nutné pouze tehdy, když je kreatinin >1,5násobek ULN
13. Refrakterní nauzea a zvracení, chronická GI onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci selumetinibu
14. Anamnéza přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní pomocné látky MEDI4736 nebo selumetinibu nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako MEDI4736 nebo selumetinib
15. Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržel studijní postupy, omezení a požadavky
16. Zapojení do plánování a průběhu studie (platí jak pro pracovníky AZ, tak pro pracovníky v místě studie)
17. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně
18. Tělesná hmotnost <30 kg