En studie for å vurdere sikkerheten, toleransen og antitumoraktiviteten til stigende doser av Selumetinib i kombinasjon med MEDI4736 og Selumetinib i kombinasjon med MEDI4736 og Tremelimumab hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke og enhver lokalt påkrevd autorisasjon (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act i USA, EUs dataverndirektiv i EU) innhentet fra pasienten før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert forhåndsscreening og screeningsevalueringer
2. Alder ≥18 år ved studiestart
3. Histologisk eller cytologisk bekreftelse av lokalt avanserte (stadium IIIB) eller metastatiske (stadium IV) solide svulster som er motstandsdyktige mot standardbehandling eller som det ikke finnes standardbehandling for
4. Verdens helseorganisasjon Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1 uten forverring i løpet av de siste 2 ukene og forventet levetid på minimum 12 uker
5. Minst 1 lesjon, ikke tidligere bestrålet, som kan måles nøyaktig ved baseline som ≥10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter som må ha kort akse ≥15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) og som er egnet for nøyaktig gjentatt vurdering i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST-kriterier v1.1)

6. Kvinnelige pasienter og menn med partnere i fertil alder bør bruke svært effektive prevensjonstiltak. Kvinner bør ikke amme og må ha en negativ graviditetstest før start av dosering hvis de er i fertil alder eller må ha bevis for ikke-fertil potensiale ved å oppfylle 1 av kriteriene nedenfor ved screening.

   • Postmenopausal definert som eldre enn 50 år og amenoréisk i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger
   • Kvinner <50 år gamle vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske de siste 12 månedene eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger. Nivåene av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) må også være i postmenopausal området (i henhold til institusjonen)
   • Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi og/eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering
7. Mannlige pasienter bør være villige til å bruke barriereprevensjon, dvs. kondom pluss sæddrepende middel
8. Obligatorisk levering av tumorvevsprøve tilgjengelig ved studiestart for utforskende biomarkørforskning. Cytologiprøver for denne utforskende biomarkørforskningen vil ikke være akseptable
9. Pasienter må ha mCRC og, hvis MSI-status er kjent, ikke-høy MSI-status. MSI-status vil bli evaluert basert på tidligere resultater fra lokal MSI-testing, hvis tilgjengelig. Pasienter med kjent MSI-høy status vil bli ekskludert; Pasienter med MSS, MSI-lav eller ukjent MSI-status kan bli registrert

Ekskluderingskriterier:

Pasienter må ikke delta i studien hvis noen av følgende eksklusjonskriterier er oppfylt

1. Tidligere påmelding i denne studien

2. Behandling med noen av følgende:

   • Cytotoksisk kjemoterapi eller andre kreftmedisiner innen 28 dager etter den første dosen av studiebehandlingen eller andre undersøkelsesmidler innen 5 halveringstider av produktet
   • MEDI4736 eller selumetinib i denne studien (dvs. dosering med MEDI4736 eller selumetinib tidligere startet i denne studien)
   • Større kirurgisk prosedyre, (unntatt plassering av vaskulær tilgang) eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker etter 1. dose av studiebehandlingen, eller har et forventet behov for større kirurgi under studien
   • Palliativ strålebehandling med bredt strålefelt innen 4 uker eller strålebehandling med begrenset strålefelt for palliasjon innen 2 uker etter 1. dose studiebehandling
   • Tidligere eksponering for immunmediert terapi, inkludert, men ikke begrenset til, annen anti-CTLA-4 (cytotoksisk T-lymfocytt-antigen-4), anti-PD-1 (programmert celledød 1), anti-PD-L1 (programmert celledødsligand 1), eller anti-PD-L2 (Programmert celledødsligand 2) antistoffer, inkludert terapeutiske kreftvaksiner
   • Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP
   • Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie

3. Eventuell uavklart toksisitet NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) Grad ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene

   • Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak og kan inkluderes etter konsultasjon med medisinsk monitor
   • Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med selumetinib, MEDI4736 eller tremelimumab kan inkluderes etter konsultasjon med medisinsk monitor
4. Anamnese med leptomeningeal karsinomatose og hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon. Pasienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør ha en CT/MR av hjernen før studiestart

5. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], cøliaki, irritabel tarmsykdom eller andre alvorlige GI (Gastrointestinale) kroniske tilstander assosiert med diaré , systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [f.eks. granulomatose med polyangiitt, ​​Graves sykdom; revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt]) innen de siste 3 årene før behandlingsstart. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

   • Pasienter med vitiligo eller alopecia
   • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonsubstitusjon eller psoriasis som ikke krever systemisk behandling
6. Anamnese med aktiv primær immunsvikt

7. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før 1. dose MEDI4736. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

   • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
   • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
   • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
8. Som bedømt av etterforskeren, ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert ukontrollert hypertensjon, nyretransplantasjon, aktive blødningsdiateser, som etter etterforskerens mening gjør det uønsket for pasienten å delta i studien eller som vil sette overholdelse av protokollen i fare. eller aktiv infeksjon inkludert hepatitt B overflateantigen (HBsAg), hepatitt C-virus (HCV) antistoff eller humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent historie med klinisk diagnose av tuberkulose
9. Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig

10. Noen av følgende hjertekriterier:

    • Eventuelle faktorer som øker risikoen for QT (EKG-intervall målt fra begynnelsen av QRS-komplekset til slutten av T-bølgen) intervall korrigert for hjertefrekvensforlengelse (QTc) eller risiko for arytmiske hendelser (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år) eller gjennomsnittlig QTc >470 msek.
    • Ukontrollert hypertensjon (f.eks. BP ≥150/95 mmHg til tross for medisinsk behandling)
    • Akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før behandlingsstart
    • Angina Canadian Cardiovascular Society Grade II-IV (til tross for medisinsk behandling)
    • Symptomatisk hjertesvikt (New York Heart Association II-IV)
    • Tidligere eller nåværende kardiomyopati
    • Baseline LVEF (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon) <55 % målt ved ekkokardiografi eller MUGA. Passende korreksjon som skal brukes hvis en MUGA utføres.
    • Atrieflimmer med ventrikkelfrekvens >100 slag per minutt i hvile
    • Alvorlig hjerteklaffsykdom

11. Noen av følgende oftalmiske kriterier:

    • Nåværende eller tidligere historie med sentral serøs retinopati, løsgjøring av retinalt pigmentert epitel eller retinal veneokklusjon
    • Intraokulært trykk (IOP) >21 mmHg
    • Ukontrollert glaukom (uavhengig av IOP)

12. Utilstrekkelig benmargsreserve eller organfunksjon som demonstrert av noen av følgende laboratorieverdier:

    • Absolutt nøytrofiltall <1,5 x 109/L
    • Blodplateantall <100 x 109/L
    • Hemoglobin <90 g/L
    • Alaninaminotransferase >2,5 x ULN (øvre normalgrense) hvis ingen påviselige levermetastaser eller >5 ganger ULN i nærvær av levermetastaser
    • Aspartataminotransferase >2,5 x ULN hvis ingen påviselige levermetastaser eller >5 ganger ULN i nærvær av levermetastaser
    • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN. Dette vil ikke gjelde pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi [hovedsakelig ukonjugert bilirubin] i fravær av tegn på hemolyse eller leverpatologi), som vil få tillatelse i samråd med sin lege
    • Kreatininclearance <50 ml/min (beregnet ved Cockcroft og Gault-ligningen). Bekreftelse av kreatininclearance er kun nødvendig når kreatinin er >1,5 ganger ULN
13. Refraktær kvalme og oppkast, kroniske GI-sykdommer, manglende evne til å svelge det formulerte produktet eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville utelukke tilstrekkelig absorpsjon av selumetinib
14. Anamnese med overfølsomhet overfor aktive eller inaktive hjelpestoffer av MEDI4736 eller selumetinib eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som MEDI4736 eller selumetinib
15. Vurdering fra etterforskeren om at pasienten ikke skal delta i studien hvis det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav
16. Involvering i planlegging og gjennomføring av studien (gjelder både AZ-ansatte eller ansatte på studiestedet)
17. Tidligere allogen benmargstransplantasjon
18. Kroppsvekt <30 kg