Tutkimus selumetinibin nousevien annosten turvallisuuden, siedettävyyden ja kasvainten vastaisen vaikutuksen arvioimiseksi yhdessä MEDI4736:n kanssa ja selumetinibin kanssa yhdessä MEDI4736:n ja tremelimumabin kanssa potilailla, joilla on pitkälle edennyt kiinteä kasvain

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kirjallinen tietoinen suostumus ja mikä tahansa paikallisesti vaadittava valtuutus (esim. sairausvakuutuksen siirrettävyys- ja tilivelvollisuuslaki Yhdysvalloissa, EU:n tietosuojadirektiivi EU:ssa), joka on hankittu potilaalta ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien esiseulonnat ja seulontaarvioinnit
2. Ikä ≥ 18 vuotta opiskeluhetkellä
3. Histologinen tai sytologinen vahvistus paikallisesti edenneistä (vaihe IIIB) tai metastaattisista (vaihe IV) kiinteistä kasvaimista, jotka eivät kestä tavanomaista hoitoa tai joille ei ole olemassa standardihoitoa
4. Maailman terveysjärjestön Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1 ilman heikkenemistä edellisten 2 viikon aikana ja vähimmäiselinajanodote 12 viikkoa
5. Vähintään yksi aiemmin säteilyttämätön leesio, joka voidaan mitata tarkasti lähtötilanteessa ≥10 mm pisimmällä halkaisijalla (paitsi imusolmukkeissa, joiden lyhyt akseli on ≥15 mm) tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) ja joka soveltuu tarkkaan toistuvaan arviointiin kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST-kriteerit v1.1) mukaisesti.

6. Naispotilaiden ja miesten, joiden kumppani on hedelmällisessä iässä, tulee käyttää erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä. Naiset eivät saa imettää, ja heillä on oltava negatiivinen raskaustesti ennen annostelun aloittamista, jos he ovat hedelmällisessä iässä, tai heillä on oltava näyttöä ei-hedelmöittymisestä täyttämällä yksi alla olevista kriteereistä seulonnassa.

   • Postmenopausaalinen määritellään yli 50-vuotiaaksi ja amenorreaiseksi vähintään 12 kuukauden ajan kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
   • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorreaa viimeisten 12 kuukauden aikana tai kauemmin ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen. Luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) pitoisuuksien on myös oltava postmenopausaalisilla alueilla (laitoksen mukaan)
   • Dokumentointi peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdun ja/tai molemminpuolisen munanpoiston ja/tai molemminpuolisen salpingektomian, mutta ei munanjohtimen ligaation avulla
7. Miespotilaiden tulee olla valmiita käyttämään esteehkäisyä eli kondomia ja siittiöiden torjuntaa
8. Pakollinen kasvainkudosnäyte, joka on saatavilla tutkimusilmoittautumisessa, tutkivaa biomarkkeritutkimusta varten. Sytologisia näytteitä tätä kokevaa biomarkkeritutkimusta varten ei hyväksytä
9. Potilailla on oltava mCRC ja, jos MSI-tila tiedetään, ei-korkea MSI-tila. MSI-tila arvioidaan paikallisen MSI-testauksen aikaisempien tulosten perusteella, jos niitä on saatavilla. Potilaat, joiden MSI-tilan tiedetään olevan korkea, suljetaan pois. potilaita, joilla on MSS, MSI-taso tai tuntematon MSI-tila, voidaan ottaa mukaan

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat eivät saa osallistua tutkimukseen, jos jokin seuraavista poissulkemiskriteereistä täyttyy

1. Aikaisempi ilmoittautuminen tähän tutkimukseen

2. Hoito jollakin seuraavista:

   • Sytotoksinen kemoterapia tai muut syöpälääkkeet 28 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta tai mitkä tahansa tutkittavat aineet 5 tuotteen puoliintumisajan sisällä
   • MEDI4736 tai selumetinibi tässä tutkimuksessa (eli MEDI4736:n tai selumetinibin annostelu, joka aloitettiin aiemmin tässä tutkimuksessa)
   • Suuri kirurginen toimenpide (lukuun ottamatta verisuonipääsyn sijoittamista) tai merkittävä traumaattinen vamma 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta tai jos sinulla on oletettu tarve suurelle leikkaukselle tutkimuksen aikana
   • Palliatiivinen sädehoito laajalla säteilykentällä 4 viikon sisällä tai sädehoito rajoitetulla säteilykentällä lievitykseen 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
   • Aikaisempi altistuminen immuunivälitteiselle hoidolle, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, muu anti-CTLA-4 (sytotoksinen T-lymfosyyttiantigeeni-4), anti-PD-1 (ohjelmoitu solukuolema 1), anti-PD-L1 (ohjelmoitu) solukuoleman ligandi 1) tai anti-PD-L2 (ohjelmoitu solukuoleman ligandi 2) vasta-aineet, mukaan lukien terapeuttiset syöpärokotteet
   • Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta
   • Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana

3. Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) Grade ≥ 2 aikaisemmasta syöpähoidosta lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja

   • Potilaat, joilla on ≥2 asteen neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti ja heidät voidaan ottaa mukaan lääkärin kanssa kuultuaan
   • Potilaat, joilla on palautumatonta toksisuutta ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan selumetinibi-, MEDI4736- tai tremelimumabihoidon jälkeen, voidaan ottaa mukaan lääkärin kanssa kuultuaan.
4. Leptomeningeaalinen karsinomatoosin ja aivoetastaasien tai selkäytimen puristushistoria. Potilaille, joilla epäillään aivometastaaseja seulonnassa, tulee tehdä aivojen CT/MRI ennen tutkimukseen saapumista

5. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuunisairaudet tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], keliakia, ärtyvä suolistosairaus tai muut vakavat maha-suolikanavan krooniset sairaudet, joihin liittyy ripuli , systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosioireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä [esim. granulomatoosi polyangiittiin, Gravesin tautiin; nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti]) viimeisten 3 vuoden aikana ennen hoidon aloittamista. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

   • Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
   • Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito tai psoriaasi, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa
6. Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia

7. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä MEDI4736-annosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

   • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim. nivelensisäinen injektio)
   • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
   • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
8. Tutkijan arvioiden mukaan kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista, mukaan lukien hallitsematon verenpainetauti, munuaisensiirto, aktiivinen verenvuotodiateesi, jotka tutkijan mielestä tekevät potilaan osallistumisesta tutkimukseen epätoivottua tai jotka vaarantaisivat protokollan noudattamisen tai aktiivinen infektio, mukaan lukien hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg), hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aine tai ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai tunnettu tuberkuloosin kliininen diagnoosi
9. Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita

10. Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

    • Kaikki tekijät, jotka lisäävät QT-välin (EKG-väli mitattuna QRS-kompleksin alkamisesta T-aallon loppuun) riskiä korjattuna sydämen sykkeen (QTc) pitenemisen tai rytmihäiriötapahtumien riskin (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaana) tai keskimääräinen QTc >470 msek
    • Hallitsematon verenpainetauti (esim. verenpaine ≥150/95 mmHg lääkehoidosta huolimatta)
    • Akuutti sepelvaltimotauti 6 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista
    • Angina Canadian Cardiovascular Society Grade II-IV (lääketieteellisestä hoidosta huolimatta)
    • Oireinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association II-IV)
    • Aikaisempi tai nykyinen kardiomyopatia
    • Lähtötason LVEF (vasemman kammion ejektiofraktio) <55 % mitattuna kaikukardiografialla tai MUGA:lla. Asianmukainen korjaus käytettävä, jos MUGA suoritetaan.
    • Eteisvärinä, jonka kammiotaajuus on > 100 lyöntiä minuutissa levossa
    • Vaikea sydänläppäsairaus

11. Jokin seuraavista oftalmistisista kriteereistä:

    • Nykyinen tai aikaisempi keskusheroottinen retinopatia, verkkokalvon pigmentoituneen epiteelin irtoaminen tai verkkokalvon laskimotukos
    • Silmänsisäinen paine (IOP) >21 mmHg
    • Hallitsematon glaukooma (IOP:sta riippumatta)

12. Riittämätön luuytimen reservi tai elintoiminto, joka on osoitettu jollakin seuraavista laboratorioarvoista:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä <1,5 x 109/l
    • Verihiutaleiden määrä <100 x 109/l
    • Hemoglobiini <90 g/l
    • Alaniiniaminotransferaasi > 2,5 x ULN (normaalin yläraja), jos ei havaittavissa olevia maksametastaaseja tai > 5 kertaa ULN, jos maksametastaaseja on
    • Aspartaattiaminotransferaasi > 2,5 x ULN, jos ei osoitettavissa maksametastaaseja tai > 5 kertaa ULN maksametastaasien läsnä ollessa
    • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x ULN. Tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia [pääasiassa konjugoimaton bilirubiini], kun hemolyysistä tai maksapatologiasta ei ole näyttöä), jotka sallitaan lääkärin kanssa neuvotellen.
    • Kreatiniinipuhdistuma <50 ml/min (laskettu Cockcroftin ja Gaultin yhtälöllä). Kreatiniinipuhdistuma on vahvistettava vain, jos kreatiniini on > 1,5 kertaa ULN
13. Refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, krooniset GI-sairaudet, kyvyttömyys niellä valmistetta tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, joka estäisi selumetinibin riittävän imeytymisen
14. Aiempi yliherkkyys MEDI4736:n tai selumetinibin aktiivisille tai inaktiivisille apuaineille tai lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin MEDI4736 tai selumetinib
15. Tutkijan arvio, jonka mukaan potilaan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia
16. Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja suorittamiseen (koskee sekä AZ:n henkilökuntaa että tutkimuspaikan henkilökuntaa)
17. Aiempi allogeeninen luuytimensiirto
18. Kehon paino <30 kg