Une étude pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'activité antitumorale de doses croissantes de sélumétinib en association avec MEDI4736 et de sélumétinib en association avec MEDI4736 et trémélimumab chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (par exemple, la loi sur la portabilité et la responsabilité en matière d'assurance maladie aux États-Unis, la directive européenne sur la confidentialité des données dans l'UE) obtenus du patient avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de présélection et de dépistage
2. Âge ≥ 18 ans au moment de l'entrée à l'étude
3. Confirmation histologique ou cytologique de tumeurs solides localement avancées (stade IIIB) ou métastatiques (stade IV) réfractaires au traitement standard ou pour lesquelles il n'existe pas de traitement standard
4. Statut de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est (ECOG) de l'Organisation mondiale de la santé 0-1 sans détérioration au cours des 2 semaines précédentes et espérance de vie minimale de 12 semaines
5. Au moins 1 lésion, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec une tomodensitométrie (TDM) ou une imagerie par résonance magnétique (IRM) et qui convient à une évaluation répétée précise selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (critères RECIST v1.1)

6. Les patientes et les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives très efficaces. Les femmes ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elles sont susceptibles de procréer ou doivent avoir des preuves de non-procréation en remplissant 1 des critères ci-dessous lors du dépistage.

   • Postménopausée définie comme âgée de plus de 50 ans et en aménorrhée depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes
   • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles étaient en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes. Les niveaux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) doivent également se situer dans la plage post-ménopausique (selon l'établissement)
   • Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie et/ou ovariectomie bilatérale et/ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes
7. Les patients masculins doivent être disposés à utiliser une contraception barrière, c'est-à-dire des préservatifs plus un spermicide
8. Fourniture obligatoire d'un échantillon de tissu tumoral disponible à l'entrée de l'étude pour la recherche exploratoire de biomarqueurs. Les échantillons de cytologie pour cette recherche exploratoire sur les biomarqueurs ne seront pas acceptables
9. Les patients doivent avoir un CCRm et, si le statut MSI est connu, un statut MSI non élevé. Le statut MSI sera évalué sur la base des résultats précédents des tests MSI locaux, le cas échéant. Les patients avec un statut MSI élevé connu seront exclus ; les patients atteints de MSS, de MSI bas ou de statut MSI inconnu peuvent être inscrits

Critère d'exclusion:

Les patients ne doivent pas participer à l'étude si l'un des critères d'exclusion suivants est rempli

1. Inscription antérieure dans la présente étude

2. Traitement avec l'un des éléments suivants :

   • Chimiothérapie cytotoxique ou autres médicaments anticancéreux dans les 28 jours suivant la 1ère dose du traitement à l'étude ou tout agent expérimental dans les 5 demi-vies du produit
   • MEDI4736 ou sélumétinib dans la présente étude (c.-à-d. dosage avec MEDI4736 ou sélumétinib précédemment initié dans cette étude)
   • Intervention chirurgicale majeure (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire) ou blessure traumatique importante dans les 4 semaines suivant la 1ère dose du traitement à l'étude, ou avoir un besoin anticipé d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude
   • Radiothérapie palliative avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines ou radiothérapie avec un champ de rayonnement limité pour les soins palliatifs dans les 2 semaines suivant la 1ère dose du traitement à l'étude
   • Exposition antérieure à une thérapie à médiation immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, d'autres anti-CTLA-4 (antigène-4 des lymphocytes T cytotoxiques), anti-PD-1 (mort cellulaire programmée 1), anti-PD-L1 (programme ligand de mort cellulaire 1), ou des anticorps anti-PD-L2 (ligand de mort cellulaire programmée 2), y compris les vaccins thérapeutiques anticancéreux
   • Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI
   • Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle

3. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

   • Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas et pourront être inclus après consultation avec le moniteur médical
   • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par un traitement par le sélumétinib, le MEDI4736 ou le tremelimumab peuvent être inclus après consultation avec le moniteur médical
4. Antécédents de carcinomatose leptoméningée et de métastases cérébrales ou de compression de la moelle épinière. Les patients chez qui des métastases cérébrales sont suspectées lors du dépistage doivent subir un scanner / IRM du cerveau avant l'entrée dans l'étude

5. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin [par exemple, la colite ou la maladie de Crohn], la diverticulite [à l'exception de la diverticulose], la maladie coeliaque, la maladie du côlon irritable ou d'autres affections chroniques gastro-intestinales graves associées à la diarrhée , lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [p. ex., granulomatose avec polyangéite, maladie de Graves ; polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite]) au cours des 3 dernières années précédant le début du traitement. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

   • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
   • Patients atteints d'hypothyroïdie (p. ex., suite au syndrome de Hashimoto) stable sous traitement hormonal substitutif ou psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique
6. Antécédents d'immunodéficience primaire active

7. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la 1ère dose de MEDI4736. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

   • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (p. ex., injection intra-articulaire)
   • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
   • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie)
8. Selon le jugement de l'investigateur, tout signe de maladies systémiques graves ou non contrôlées, y compris l'hypertension non contrôlée, la transplantation rénale, les diathèses hémorragiques actives, qui, de l'avis de l'investigateur, rendent indésirable la participation du patient à l'étude ou qui compromettrait le respect du protocole ou infection active, y compris l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou antécédents connus de diagnostic clinique de tuberculose
9. Le dépistage des maladies chroniques n'est pas requis

10. L'un des critères cardiaques suivants :

    • Tout facteur augmentant le risque d'intervalle QT (intervalle ECG mesuré du début du complexe QRS à la fin de l'onde T) intervalle corrigé de l'allongement de la fréquence cardiaque (QTc) ou du risque d'événements arythmiques (p. ex., insuffisance cardiaque, hypokaliémie, syndrome du QT long, antécédents familiaux de syndrome du QT long ou mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans) ou QTc moyen > 470 msec
    • Hypertension non contrôlée (p. ex., TA ≥ 150/95 mmHg malgré un traitement médical)
    • Syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant le début du traitement
    • Angine Société canadienne de cardiologie Grade II-IV (malgré un traitement médical)
    • Insuffisance cardiaque symptomatique (New York Heart Association II-IV)
    • Cardiomyopathie antérieure ou actuelle
    • FEVG de base (fraction d'éjection ventriculaire gauche) < 55 % mesurée par échocardiographie ou MUGA. Correction appropriée à utiliser si un MUGA est effectué.
    • Fibrillation auriculaire avec une fréquence ventriculaire > 100 battements par minute au repos
    • Cardiopathie valvulaire sévère

11. L'un des critères ophtalmiques suivants :

    • Antécédents actuels ou passés de rétinopathie séreuse centrale, décollement de l'épithélium pigmenté rétinien ou occlusion veineuse rétinienne
    • Pression intraoculaire (PIO) > 21 mmHg
    • Glaucome non contrôlé (indépendamment de la PIO)

12. Réserve de moelle osseuse ou fonction d'organe inadéquate, démontrée par l'une des valeurs de laboratoire suivantes :

    • Nombre absolu de neutrophiles <1,5 x 109/L
    • Numération plaquettaire <100 x 109/L
    • Hémoglobine <90 g/L
    • Alanine aminotransférase > 2,5 x LSN (limite supérieure de la normale) en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques
    • Aspartate aminotransférase > 2,5 x LSN si aucune métastase hépatique démontrable ou > 5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques
    • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN. Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente [principalement bilirubine non conjuguée] en l'absence de preuve d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui seront autorisés en consultation avec leur médecin
    • Clairance de la créatinine < 50 mL/min (calculée par l'équation de Cockcroft et Gault). La confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine est > 1,5 fois la LSN
13. Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit formulé ou antécédent de résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate du sélumétinib
14. Antécédents d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs de MEDI4736 ou de sélumétinib ou de médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à MEDI4736 ou à sélumétinib
15. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude
16. Implication dans la planification et la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel AZ ou au personnel sur le site de l'étude)
17. Greffe de moelle osseuse allogénique antérieure
18. Poids corporel <30 kg