Egy tanulmány a növekvő dózisú szelumetinib MEDI4736-tal és a szelumetinib MEDI4736-tal és tremelimumabbal kombinációban történő biztonságosságának, tolerálhatóságának és daganatellenes hatásának felmérésére előrehaladott szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. írásos beleegyezés és minden helyileg szükséges engedély (pl. az egészségbiztosítás hordozhatóságáról és elszámoltathatóságáról szóló törvény az Egyesült Államokban, az EU adatvédelmi irányelve az EU-ban), amelyet a betegtől szereztek be a protokollhoz kapcsolódó eljárások elvégzése előtt, beleértve az előszűrést és a szűrési értékeléseket.
2. Életkor ≥18 év a tanulmányba lépéskor
3. Lokálisan előrehaladott (IIIB stádium) vagy metasztatikus (IV. stádium) szolid tumorok szövettani vagy citológiai megerősítése, amelyek nem reagálnak a standard terápiára, vagy amelyekre nem létezik standard terápia
4. Az Egészségügyi Világszervezet Keleti Kooperatív Onkológiai Csoportja (ECOG) teljesítménystátusza 0-1, az előző 2 héthez képest nem romlott, és a minimális várható élettartam 12 hét
5. Legalább 1, korábban nem besugárzott lézió, amely az alapvonalon pontosan mérhető ≥10 mm-nél a leghosszabb átmérőben (kivéve a nyirokcsomókat, amelyeknek rövid tengelye ≥15 mm) számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) és amely alkalmas a pontos, ismételt értékelésre a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai szerint (RECIST kritériumok v1.1)

6. A nőbetegeknek és a fogamzóképes korú partnerekkel rendelkező férfiaknak rendkívül hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk. A nők nem szoptathatnak, és negatív terhességi tesztet kell végezniük az adagolás megkezdése előtt, ha fogamzóképes korban vannak, vagy bizonyítékot kell mutatniuk arra, hogy nem fogamzóképesek az alábbi kritériumok egyikének teljesítésével a szűréskor.

   • Posztmenopauzás: 50 év feletti életkor és legalább 12 hónapig amenorrhoeás az összes exogén hormonális kezelés abbahagyása után
   • Az 50 évesnél fiatalabb nők posztmenopauzásnak minősülnek, ha az elmúlt 12 hónapban amenorrhoeás állapotban voltak az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően. A luteinizáló hormon (LH) és a tüszőstimuláló hormon (FSH) szintjének szintén a posztmenopauzális tartományban kell lennie (az intézmény szerint).
   • A méheltávolítással és/vagy kétoldali petefészekeltávolítással és/vagy kétoldali salpingectomiával, de nem a petevezeték lekötésével végzett irreverzibilis műtéti sterilizáció dokumentálása
7. A férfi betegeknek hajlandónak kell lenniük akadálymentes fogamzásgátlásra, azaz óvszer és spermicid használatára
8. Feltáró biomarker kutatáshoz a vizsgálati bejegyzésnél rendelkezésre álló daganatszövetminta kötelező biztosítása. Ehhez a feltáró biomarkerkutatáshoz citológiai minták nem fogadhatók el
9. A betegeknek mCRC-vel kell rendelkezniük, és ha az MSI-státusz ismert, akkor az MSI-státusz nem magas. Az MSI állapotát a helyi MSI-tesztelés korábbi eredményei alapján értékeljük, ha rendelkezésre állnak. Az ismerten magas MSI-státuszú betegek kizárásra kerülnek; MSS, MSI-alacsony vagy ismeretlen MSI-státuszú betegek is besorolhatók

Kizárási kritériumok:

A betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban, ha az alábbi kizárási kritériumok bármelyike ​​teljesül

1. Korábbi beiratkozás a jelen tanulmányba

2. Kezelés a következők bármelyikével:

   • Citotoxikus kemoterápia vagy más rákellenes gyógyszer a vizsgálati kezelés első adagját követő 28 napon belül, vagy bármely vizsgálati szer a termék 5 felezési idejében
   • MEDI4736 vagy szelumetinib a jelen vizsgálatban (azaz a MEDI4736 vagy szelumetinib adagolása, amelyet korábban ebben a vizsgálatban kezdeményeztek)
   • Súlyos sebészeti beavatkozás (kivéve a vaszkuláris hozzáférés elhelyezését) vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálati kezelés első adagját követő 4 héten belül, vagy ha a vizsgálat során várhatóan jelentős műtétre van szükség
   • Palliatív sugárterápia széles sugárzónával 4 héten belül vagy sugárkezelés korlátozott sugárterű sugárkezeléssel a palliációs célú 2 héten belül a vizsgálati kezelés első dózisát követően
   • Immunmediált terápia előtti expozíció, beleértve, de nem kizárólagosan, egyéb anti-CTLA-4 (citotoxikus T-limfocita antigén-4), anti-PD-1 (programozott sejthalál 1), anti-PD-L1 (programozott) sejthalál ligand 1), vagy anti-PD-L2 (programozott sejthalál ligand 2) antitestek, beleértve a terápiás rákellenes vakcinákat
   • Élő attenuált vakcina kézhezvétele az IP első adagját megelőző 30 napon belül
   • Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses (beavatkozás nélküli) klinikai vizsgálatról van szó, vagy egy intervenciós vizsgálat követési időszakában

3. Bármilyen megoldatlan toxicitás NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) Grade ≥2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket

   • A ≥2-es fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik, és az orvosi monitorral folytatott konzultációt követően bevonhatók a felvételbe.
   • Irreverzibilis toxicitásban szenvedő betegek, akiknél ésszerűen nem várható, hogy súlyosbodjon a szelumetinib-, MEDI4736- vagy tremelimumab-kezelés, az orvosi monitorral történt konzultációt követően
4. Leptomeningealis carcinomatosis és agyi metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió anamnézisében. Azon betegeknél, akiknél a szűrés során agyi áttétek gyanúja merül fel, agyi CT/MRI-vizsgálatot kell végezni a vizsgálatba való belépés előtt

5. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos rendellenességek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], cöliákiát, irritábilis bélbetegséget vagy más súlyos GI (gasztrointesztinális) krónikus állapotokat, amelyek hasmenéssel társulnak , szisztémás lupus erythematosus, szarkoidózis szindróma vagy Wegener-szindróma [pl. granulomatosis polyangiitisszel, Graves-kór; rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis]) a kezelés megkezdése előtti elmúlt 3 évben. A következők kivételek e kritérium alól:

   • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
   • Pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő (pl. Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek, akik stabil hormonpótlásra vagy pikkelysömörre nem igényelnek szisztémás kezelést
6. Aktív primer immunhiány anamnézisében

7. Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a MEDI4736 1. adagja előtt 14 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól:

   • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
   • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisban, amely nem haladja meg a 10 mg/nap prednizont vagy annak megfelelőjét
   • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció)
8. A vizsgáló megítélése szerint minden olyan súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségre utaló bizonyíték, beleértve a kontrollálatlan magas vérnyomást, vesetranszplantációt, aktív vérzéses diatézist, amely a vizsgáló véleménye szerint nem kívánatos a beteg számára a vizsgálatban való részvételt, vagy amely veszélyeztetné a protokollnak való megfelelést. vagy aktív fertőzés, beleértve a hepatitis B felületi antigént (HBsAg), a hepatitis C vírus (HCV) antitestét vagy a humán immunhiány vírust (HIV) vagy a tuberkulózis ismert klinikai diagnózisát
9. A krónikus betegségek szűrése nem szükséges

10. A következő szívkritériumok bármelyike:

    • Bármely olyan tényező, amely növeli a QT (a QRS komplex kezdetétől a T-hullám végéig mért EKG-intervallum) kockázatát, korrigálva a szívfrekvencia (QTc) megnyúlásával vagy az aritmiás események kockázatával (pl. szívelégtelenség, hypokalaemia, veleszületett hosszú QT-szindróma, családi anamnézisben előfordult hosszú QT-szindróma vagy 40 év alatti megmagyarázhatatlan hirtelen halál) vagy átlagos QTc >470 msec
    • Nem kontrollált magas vérnyomás (pl. vérnyomás ≥150/95 Hgmm az orvosi kezelés ellenére)
    • Akut koszorúér-szindróma a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül
    • Angina Canadian Cardiovascular Society II-IV fokozat (az orvosi terápia ellenére)
    • Tünetekkel járó szívelégtelenség (New York Heart Association II-IV)
    • Korábbi vagy jelenlegi kardiomiopátia
    • Kiindulási LVEF (bal kamrai ejekciós frakció) <55% echokardiográfiával vagy MUGA-val mérve. Megfelelő korrekciót kell alkalmazni, ha MUGA-t végeznek.
    • Pitvarfibrilláció, amelynek kamrai frekvenciája >100 ütés percenként nyugalmi állapotban
    • Súlyos szívbillentyű-betegség

11. Az alábbi szemészeti kritériumok bármelyike:

    • Jelenlegi vagy korábbi centrális savós retinopátia, a retina pigmentált epitéliumának leválása vagy a retina véna elzáródása
    • Az intraokuláris nyomás (IOP) >21 Hgmm
    • Nem kontrollált glaukóma (szemléleti nyomástól függetlenül)

12. Nem megfelelő csontvelő-tartalék vagy szervműködés, amelyet a következő laboratóriumi értékek bármelyike ​​igazol:

    • Abszolút neutrofilszám <1,5 x 109/l
    • Thrombocytaszám <100 x 109/L
    • Hemoglobin <90 g/l
    • Alanin-aminotranszferáz > 2,5-szerese a normálérték felső határának, ha nincs kimutatható májmetasztázis, vagy a normálérték felső határának >5-szöröse májmetasztázisok jelenlétében
    • Aszpartát-aminotranszferáz > 2,5-szerese a normálérték felső határának, ha nincsenek kimutatható májmetasztázisok, vagy a normálérték felső határának > 5-szöröse májmetasztázisok jelenlétében
    • Szérum bilirubin ≤1,5 ​​x ULN. Ez nem vonatkozik a megerősített Gilbert-szindrómában szenvedő betegekre (perzisztens vagy visszatérő hiperbilirubinémia [elsősorban nem konjugált bilirubin] hemolízisre vagy májpatológiára utaló bizonyíték hiányában), akik kezelőorvosukkal konzultálva engedélyezettek.
    • Kreatinin-clearance <50 ml/perc (Cockcroft és Gault egyenlettel számítva). A kreatinin-clearance megerősítése csak akkor szükséges, ha a kreatinin a normálérték felső határának 1,5-szerese
13. Refrakter hányinger és hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegségek, a készítmény lenyelésének képtelensége vagy korábbi jelentős bélreszekció, amely kizárná a szelumetinib megfelelő felszívódását
14. A MEDI4736 vagy a szelumetinib aktív vagy inaktív segédanyagaival vagy a MEDI4736-hoz vagy a szelumetinibhez hasonló kémiai szerkezetű vagy osztályú gyógyszerekkel szembeni túlérzékenység anamnézisében
15. A vizsgáló döntése, amely szerint a beteg nem vehet részt a vizsgálatban, ha a beteg valószínűleg nem felel meg a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek
16. Részvétel a vizsgálat tervezésében és lebonyolításában (mind az AZ személyzetre, mind a vizsgálat helyszínén dolgozó személyzetre vonatkozik)
17. Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció
18. Testtömeg <30 kg