Исследование по оценке безопасности, переносимости и противоопухолевой активности возрастающих доз селуметиниба в комбинации с MEDI4736 и селуметиниба в комбинации с MEDI4736 и тремелимумабом у пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (например, Закон о переносимости и подотчетности медицинского страхования в США, Директива ЕС о конфиденциальности данных в ЕС), полученные от пациента до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая предварительный скрининг и скрининговые оценки.
2. Возраст ≥18 лет на момент начала исследования
3. Гистологическое или цитологическое подтверждение местнораспространенных (стадия IIIB) или метастатических (стадия IV) солидных опухолей, рефрактерных к стандартной терапии или для которых не существует стандартной терапии
4. Статус показателей Восточной кооперативной онкологической группы Всемирной организации здравоохранения (ECOG) 0-1 без ухудшения состояния по сравнению с предыдущими 2 неделями и минимальной ожидаемой продолжительностью жизни 12 недель
5. По крайней мере 1 очаг, ранее не облученный, который можно точно измерить на исходном уровне как ≥10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось ≥15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) и который подходит для точной повторной оценки в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (критерии RECIST v1.1)

6. Женщины-пациенты и мужчины с партнершами детородного возраста должны использовать высокоэффективные меры контрацепции. Женщины не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный результат теста на беременность до начала дозирования, если они имеют детородный потенциал, или должны иметь доказательства отсутствия детородного потенциала при выполнении 1 из приведенных ниже критериев при скрининге.

   • Постменопауза определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.
   • Женщины моложе 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение последних 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения. Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) также должны быть в постменопаузальном диапазоне (согласно учреждению).
   • Документация о необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии и/или двусторонней овариэктомии и/или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб
7. Пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию, т.е. презервативы плюс спермициды.
8. Обязательное предоставление образца опухолевой ткани при включении в исследование для поискового исследования биомаркеров. Цитологические образцы для этого исследовательского исследования биомаркеров неприемлемы.
9. У пациентов должен быть мКРР и, если известен статус MSI, невысокий статус MSI. Статус MSI будет оцениваться на основе предыдущих результатов локального тестирования MSI, если таковые имеются. Пациенты с известным MSI-высоким статусом будут исключены; могут быть зачислены пациенты с MSS, низким MSI или неизвестным статусом MSI.

Критерий исключения:

Пациенты не должны участвовать в исследовании, если выполняется любой из следующих критериев исключения.

1. Предыдущая регистрация в настоящем исследовании

2. Лечение любым из следующих препаратов:

   • Цитотоксическая химиотерапия или другие противораковые препараты в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата или любых исследуемых препаратов в течение 5 периодов полувыведения продукта
   • MEDI4736 или селенутиниб в настоящем исследовании (т. е. дозировка MEDI4736 или селуметиниба, начатая ранее в этом исследовании)
   • Обширное хирургическое вмешательство (за исключением установки сосудистого доступа) или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель после 1-й дозы исследуемого препарата или предполагаемая потребность в серьезном хирургическом вмешательстве во время исследования
   • Паллиативная лучевая терапия с широким полем излучения в течение 4 недель или лучевая терапия с ограниченным полем излучения для паллиативного лечения в течение 2 недель после 1-й дозы исследуемого лечения
   • Предшествующее воздействие иммуноопосредованной терапии, включая, помимо прочего, другие анти-CTLA-4 (цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген-4), анти-PD-1 (запрограммированная гибель клеток 1), анти-PD-L1 (запрограммированная лиганд 1 гибели клеток) или антитела против PD-L2 (лиганд 2 запрограммированной гибели клеток), включая терапевтические противораковые вакцины
   • Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения
   • Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.

3. Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE (Общие критерии терминологии для нежелательных явлений Национального института рака) Степень ≥2 после предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

   • Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае и могут быть включены после консультации с медицинским монитором.
   • Пациенты с необратимой токсичностью, обострение которой при лечении селенутинибом, MEDI4736 или тремелимумабом не обоснованно ожидается, могут быть включены после консультации с медицинским наблюдателем.
4. В анамнезе лептоменингеальный карциноматоз и метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга. Пациенты с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти КТ/МРТ головного мозга до включения в исследование.

5. Активные или ранее документированные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], глютеновая болезнь, раздражение кишечника или другие серьезные хронические заболевания ЖКТ (желудочно-кишечного тракта), связанные с диареей , системная красная волчанка, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [например, гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит]) в течение последних 3 лет до начала лечения. Исключениями из этого критерия являются:

   • Пациенты с витилиго или алопецией
   • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии или с псориазом, не требующие системного лечения
6. История активного первичного иммунодефицита

7. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы MEDI4736. Исключениями из этого критерия являются:

   • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
   • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
   • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
8. По мнению исследователя, любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую артериальную гипертензию, трансплантацию почки, активные геморрагические диатезы, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие пациента в исследовании или могут поставить под угрозу соблюдение протокола или активная инфекция, включая поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), антитела к вирусу гепатита С (ВГС) или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), или известный клинический диагноз туберкулеза в анамнезе
9. Скрининг на хронические заболевания не требуется

10. Любой из следующих сердечных критериев:

    • Любые факторы, повышающие риск интервала QT (интервал ЭКГ, измеряемый от начала комплекса QRS до окончания зубца Т), с поправкой на удлинение частоты сердечных сокращений (QTc) или риск аритмических событий (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный порок сердца). синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет) или средний интервал QTc >470 мс
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия (например, АД ≥150/95 мм рт.ст., несмотря на медикаментозную терапию)
    • Острый коронарный синдром в течение 6 мес до начала лечения
    • Стенокардия II-IV степени Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (несмотря на медикаментозную терапию)
    • Симптоматическая сердечная недостаточность (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация II-IV)
    • Предыдущая или текущая кардиомиопатия
    • Базовая ФВ ЛЖ (фракция выброса левого желудочка) <55%, измеренная с помощью эхокардиографии или MUGA. Соответствующая коррекция должна использоваться, если выполняется MUGA.
    • Мерцательная аритмия с частотой желудочковых сокращений >100 ударов в минуту в покое
    • Тяжелые клапанные пороки сердца

11. Любой из следующих офтальмологических критериев:

    • Центральная серозная ретинопатия, отслоение пигментного эпителия сетчатки или окклюзия вен сетчатки в анамнезе или в анамнезе.
    • Внутриглазное давление (ВГД) >21 мм рт.ст.
    • Неконтролируемая глаукома (независимо от ВГД)

12. Неадекватные резервы костного мозга или функции органов, что подтверждается любым из следующих лабораторных показателей:

    • Абсолютное количество нейтрофилов <1,5 x 109/л
    • Количество тромбоцитов <100 x 109/л
    • Гемоглобин <90 г/л
    • Аланинаминотрансфераза > 2,5 х ВГН (верхняя граница нормы), если нет явных метастазов в печень, или > 5 х ВГН при наличии метастазов в печени
    • Аспартатаминотрансфераза > 2,5 x ULN при отсутствии видимых метастазов в печени или > 5 x ULN при наличии метастазов в печени
    • Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​х ВГН. Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия [преимущественно неконъюгированный билирубин] при отсутствии признаков гемолиза или патологии печени), которым будет разрешено после консультации со своим врачом.
    • Клиренс креатинина <50 мл/мин (рассчитан по уравнению Кокрофта и Голта). Подтверждение клиренса креатинина требуется только в том случае, если креатинин более чем в 1,5 раза превышает ВГН.
13. Рефрактерная тошнота и рвота, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, неспособность проглотить лекарственный препарат или предшествующая обширная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию селуметиниба.
14. Гиперчувствительность в анамнезе к активным или неактивным вспомогательным веществам MEDI4736 или селенутинибу или препаратам с химической структурой или классом, аналогичным MEDI4736 или селуметинибу.
15. Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
16. Участие в планировании и проведении исследования (относится как к персоналу AZ, так и к персоналу в исследовательском центре)
17. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга
18. Масса тела <30 кг