Um estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade e atividade antitumoral de doses ascendentes de Selumetinibe em combinação com MEDI4736 e Selumetinibe em combinação com MEDI4736 e Tremelimumabe em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (por exemplo, Health Insurance Portability and Accountability Act nos EUA, Diretiva de Privacidade de Dados da UE na UE) obtido do paciente antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao protocolo, incluindo pré-triagem e avaliações de triagem
2. Idade ≥18 anos no momento da entrada no estudo
3. Confirmação histológica ou citológica de tumores sólidos localmente avançados (estágio IIIB) ou metastáticos (estágio IV) refratários à terapia padrão ou para os quais não existe terapia padrão
4. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da Organização Mundial da Saúde 0-1 sem deterioração nas 2 semanas anteriores e expectativa de vida mínima de 12 semanas
5. Pelo menos 1 lesão, não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos que devem ter eixo curto ≥15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) e que é adequado para avaliação repetida precisa de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (critérios RECIST v1.1)

6. Pacientes do sexo feminino e do sexo masculino com parceiros em idade fértil devem usar medidas contraceptivas altamente eficazes. As mulheres não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tiverem potencial para engravidar ou devem ter evidência de não potencial para engravidar preenchendo 1 dos critérios abaixo na triagem.

   • Pós-menopausa definida como idade superior a 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos
   • Mulheres <50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se tivessem amenorreica nos últimos 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos. Os níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) também devem estar na faixa pós-menopausa (conforme a instituição)
   • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia e/ou ooforectomia bilateral e/ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária
7. Pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira, ou seja, preservativos mais espermicida
8. Fornecimento obrigatório de amostra de tecido tumoral disponível na entrada do estudo para pesquisa exploratória de biomarcadores. Amostras de citologia para esta pesquisa exploratória de biomarcadores não serão aceitáveis
9. Os pacientes devem ter mCRC e, se o status de MSI for conhecido, status de MSI não alto. O status do MSI será avaliado com base nos resultados anteriores do teste local do MSI, se disponível. Pacientes com status MSI alto conhecido serão excluídos; pacientes com status de MSS, MSI baixo ou desconhecido podem ser inscritos

Critério de exclusão:

Os pacientes não devem entrar no estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão for cumprido

1. Inscrição anterior no presente estudo

2. Tratamento com qualquer um dos seguintes:

   • Quimioterapia citotóxica ou outras drogas anticancerígenas dentro de 28 dias da 1ª dose do tratamento do estudo ou qualquer agente experimental dentro de 5 meias-vidas do produto
   • MEDI4736 ou selumetinibe no presente estudo (ou seja, dosagem com MEDI4736 ou selumetinibe iniciada anteriormente neste estudo)
   • Procedimento cirúrgico de grande porte (excluindo a colocação de acesso vascular) ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após a 1ª dose do tratamento do estudo, ou necessidade antecipada de cirurgia de grande porte durante o estudo
   • Radioterapia paliativa com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas ou radioterapia com um campo limitado de radiação para paliação dentro de 2 semanas após a 1ª dose do tratamento do estudo
   • Exposição prévia a terapia imunomediada, incluindo, entre outros, outros anti-CTLA-4 (antígeno 4 de linfócitos T citotóxicos), anti-PD-1 (morte celular programada 1), anti-PD-L1 (morte celular programada 1) ligante de morte celular 1) ou anticorpos anti-PD-L2 (ligante de morte celular programada 2), incluindo vacinas terapêuticas anticancerígenas
   • Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP
   • Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional

3. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE (critérios de terminologia comum do National Cancer Institute para eventos adversos) Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

   • Pacientes com neuropatia de Grau ≥2 serão avaliados caso a caso e poderão ser incluídos após consulta com o monitor médico
   • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com selumetinibe, MEDI4736 ou tremelimumabe podem ser incluídos após consulta com o monitor médico
4. História de carcinomatose leptomeníngea e metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal. Pacientes com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem fazer uma tomografia computadorizada/ressonância magnética do cérebro antes da entrada no estudo

5. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção da diverticulose], doença celíaca, doença do intestino irritável ou outras condições crônicas gastrointestinais graves associadas a diarreia , lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [por exemplo, granulomatose com poliangiite, doença de Graves; artrite reumatóide, hipofisite, uveíte]) nos últimos 3 anos antes do início do tratamento. As seguintes são exceções a este critério:

   • Pacientes com vitiligo ou alopecia
   • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estável em reposição hormonal ou psoríase que não requer tratamento sistêmico
6. História de imunodeficiência primária ativa

7. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da 1ª dose de MEDI4736. As seguintes são exceções a este critério:

   • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
   • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
   • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
8. A julgar pelo investigador, qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada, transplante renal, diáteses hemorrágicas ativas, que na opinião do investigador torne indesejável a participação do paciente no estudo ou que comprometa o cumprimento do protocolo ou infecção ativa, incluindo antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou história conhecida de diagnóstico clínico de tuberculose
9. A triagem para condições crônicas não é necessária

10. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

    • Quaisquer fatores que aumentam o risco de intervalo QT (intervalo ECG medido desde o início do complexo QRS até o final da onda T) corrigido para prolongamento da frequência cardíaca (QTc) ou risco de eventos arrítmicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade) ou QTc médio >470 mseg
    • Hipertensão não controlada (por exemplo, PA ≥150/95 mmHg apesar da terapia médica)
    • Síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes do início do tratamento
    • Angina Canadian Cardiovascular Society Grau II-IV (apesar da terapia médica)
    • Insuficiência cardíaca sintomática (New York Heart Association II-IV)
    • Cardiomiopatia prévia ou atual
    • FEVE basal (fração de ejeção do ventrículo esquerdo) <55% medida por ecocardiografia ou MUGA. Correção apropriada a ser usada se um MUGA for realizado.
    • Fibrilação atrial com frequência ventricular > 100 batimentos por minuto em repouso
    • Valvulopatia grave

11. Qualquer um dos seguintes critérios oftalmológicos:

    • História atual ou pregressa de retinopatia serosa central, descolamento do epitélio pigmentado da retina ou oclusão da veia retiniana
    • Pressão intraocular (PIO) > 21 mmHg
    • Glaucoma não controlado (independentemente da PIO)

12. Reserva inadequada de medula óssea ou função de órgão, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:

    • Contagem absoluta de neutrófilos <1,5 x 109/L
    • Contagem de plaquetas <100 x 109/L
    • Hemoglobina <90 g/L
    • Alanina aminotransferase > 2,5 x LSN (limite superior do normal) se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou > 5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas
    • Aspartato aminotransferase >2,5 x LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou >5 vezes LSN na presença de metástases hepáticas
    • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x LSN. Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente [bilirrubina predominantemente não conjugada] na ausência de evidência de hemólise ou patologia hepática), que poderão consultar seu médico
    • Depuração de creatinina <50 mL/min (calculada pela equação de Cockcroft e Gault). A confirmação da depuração da creatinina só é necessária quando a creatinina é >1,5 vezes o LSN
13. Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria a absorção adequada de selumetinibe
14. História de hipersensibilidade a excipientes ativos ou inativos de MEDI4736 ou selumetinibe ou medicamentos com estrutura ou classe química similar a MEDI4736 ou selumetinibe
15. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo
16. Envolvimento no planejamento e condução do estudo (aplica-se tanto à equipe AZ quanto à equipe do local do estudo)
17. Transplante de medula óssea alogênico anterior
18. Peso corporal <30 kg