진행성 고형 종양 환자에서 MEDI4736과 셀루메티닙 및 MEDI4736과 트레멜리무맙을 병용한 셀루메티닙의 증량 용량의 안전성, 내약성 및 항종양 활성을 평가하기 위한 연구

포함 기준:

1. 사전 선별 및 선별 평가를 포함하여 프로토콜 관련 절차를 수행하기 전에 환자로부터 얻은 서면 동의서 및 현지에서 요구하는 승인(예: 미국의 건강 보험 양도 및 책임에 관한 법률, EU의 EU 데이터 프라이버시 지침)
2. 연구 시작 당시 연령 ≥18세
3. 표준 요법에 불응하거나 표준 요법이 존재하지 않는 국소 진행성(IIIB기) 또는 전이성(IV기) 고형 종양의 조직학적 또는 세포학적 확인
4. 세계보건기구 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태 0-1, 지난 2주 동안 악화 없음 및 최소 기대 수명 12주
5. 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 자기공명영상(MRI)으로 베이스라인에서 가장 긴 직경이 10mm 이상(단축이 15mm 이상이어야 하는 림프절 제외)으로 정확하게 측정할 수 있는 이전에 조사되지 않은 최소 1개의 병변 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST 기준 v1.1)에 따라 정확한 반복 평가에 적합합니다.

6. 여성 환자와 가임 파트너가 있는 남성은 매우 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. 여성은 모유 수유를 해서는 안 되며 가임 가능성이 있거나 스크리닝 시 아래 기준 중 하나를 충족하여 가임 가능성의 증거가 있어야 하는 경우 투여 시작 전에 음성 임신 검사를 받아야 합니다.

   • 50세 이상이고 모든 외인성 호르몬 치료 중단 후 최소 12개월 동안 무월경으로 정의되는 폐경 후
   • 50세 미만의 여성은 외인성 호르몬 치료를 중단한 후 지난 12개월 이상 무월경인 경우 폐경 후로 간주됩니다. 황체 형성 호르몬(LH) 및 난포 자극 호르몬(FSH) 수치도 폐경 후 범위에 있어야 합니다(기관에 따름).
   • 자궁절제술 및/또는 양측 난소절제술 및/또는 양측 난관절제술에 의한 비가역적 외과적 멸균의 문서화(난관 결찰 제외)
7. 남성 환자는 장벽 피임법, 즉 콘돔과 살정제를 기꺼이 사용해야 합니다.
8. 탐색적 바이오마커 연구를 위한 연구 항목에서 이용 가능한 종양 조직 샘플의 필수 제공. 이 탐색적 바이오마커 연구를 위한 세포학 샘플은 허용되지 않습니다.
9. 환자는 mCRC를 가지고 있어야 하며, MSI 상태가 알려진 경우 높지 않은 MSI 상태여야 합니다. MSI 상태는 가능한 경우 현지 MSI 테스트의 이전 결과를 기반으로 평가됩니다. 알려진 MSI-높은 상태의 환자는 제외됩니다. MSS, MSI가 낮거나 MSI 상태를 알 수 없는 환자가 등록될 수 있습니다.

제외 기준:

다음 제외 기준 중 하나라도 충족되면 환자는 연구에 참가해서는 안 됩니다.

1. 현재 연구의 이전 등록

2. 다음 중 하나로 치료:

   • 연구 치료제의 1차 투약 후 28일 이내의 세포독성 화학요법 또는 기타 항암제 또는 제품의 5반감기 이내의 모든 시험용 제제
   • 본 연구에서 MEDI4736 또는 셀루메티닙(즉, 본 연구에서 이전에 시작된 MEDI4736 또는 셀루메티닙 투여)
   • 주요 수술 절차(혈관 접근 배치 제외) 또는 연구 치료제의 1차 투약 후 4주 이내의 심각한 외상, 또는 연구 기간 중 주요 수술이 예상되는 경우
   • 연구 치료제 1차 투약 후 4주 이내에 넓은 범위의 방사선을 조사하는 완화적 방사선 요법 또는 완화를 위한 제한된 방사선 조사 범위를 갖는 방사선 요법
   • 다른 항-CTLA-4(세포독성 T-림프구 항원-4), 항-PD-1(프로그램된 세포 사멸 1), 항-PD-L1(프로그래밍된 세포 사멸 리간드 1) 또는 치료용 항암 백신을 포함한 항 PD-L2(프로그램 세포 사멸 리간드 2) 항체
   • IP 1차 접종 전 30일 이내에 약독화 생백신 수령
   • 관찰(비개입) 임상 연구가 아니거나 중재 연구의 추적 기간 동안이 아닌 다른 임상 연구에 동시 등록

3. 탈모, 백반 및 포함 기준에 정의된 실험실 값을 제외하고 이전 항암 요법에서 해결되지 않은 모든 독성 NCI CTCAE(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) 등급 ≥2

   • 2등급 이상의 신경병증이 있는 환자는 사례별로 평가되며 의료 모니터와의 상담 후 포함될 수 있습니다.
   • selumetinib, MEDI4736 또는 tremelimumab 치료로 악화될 것으로 합리적으로 예상되지 않는 비가역적 독성이 있는 환자는 의료 모니터와 상의한 후 포함될 수 있습니다.
4. 연수막 암종증 및 뇌 전이 또는 척수 압박의 병력. 스크리닝 시 뇌 전이가 의심되는 환자는 연구 등록 전에 뇌의 CT/MRI를 받아야 합니다.

5. 활성 또는 이전에 기록된 자가 면역 또는 염증 장애(염증성 장 질환[예: 대장염 또는 크론병], 게실염[게실증 제외], 체강 질병, 과민성 장 질환 또는 설사와 관련된 기타 심각한 GI(위장) 만성 상태 포함) , 전신성 홍반성 루푸스, 사르코이드증 증후군 또는 베게너 증후군[예: 다발혈관염을 동반한 육아종증, 그레이브스병; 류마티스성 관절염, 뇌하수체염, 포도막염]) 치료 시작 전 지난 3년 이내. 다음은 이 기준에 대한 예외입니다.

   • 백반증 또는 탈모증 환자
   • 갑상선 기능 저하증(예: 하시모토 증후군 후)이 호르몬 대체에 안정적이거나 전신 치료가 필요하지 않은 건선 환자
6. 활동성 원발성 면역결핍의 병력

7. MEDI4736의 첫 번째 투여 전 14일 이내에 현재 또는 이전에 면역억제제를 사용했습니다. 다음은 이 기준에 대한 예외입니다.

   • 비강내, 흡입, 국소 스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사(예: 관절내 주사)
   • 프레드니손 또는 이와 동등한 10mg/일을 초과하지 않는 생리적 용량의 전신 코르티코스테로이드
   • 과민 반응에 대한 사전 투약으로서의 스테로이드(예: CT 스캔 사전 투약)
8. 조사자가 판단하는 바와 같이, 제어되지 않는 고혈압, 신장 이식, 활동성 출혈 체질을 포함하는 중증 또는 제어되지 않는 전신 질환의 증거로서, 조사자의 의견으로는 환자가 연구에 참여하는 것이 바람직하지 않거나 프로토콜 준수를 위태롭게 할 수 있습니다. 또는 B형 간염 표면 항원(HBsAg), C형 간염 바이러스(HCV) 항체 또는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)를 포함한 활동성 감염 또는 알려진 결핵 임상 진단 이력
9. 만성질환에 대한 선별검사는 필요하지 않습니다.

10. 다음 심장 기준 중 하나:

    • 심박수(QTc) 연장 또는 부정맥 사건(예: 심부전, 저칼륨혈증, 선천성 긴 QT 증후군, 긴 QT 증후군의 가족력 또는 40세 미만의 원인 불명의 돌연사) 또는 평균 QTc >470msec
    • 조절되지 않는 고혈압(예: 약물 치료에도 불구하고 BP ≥150/95mmHg)
    • 치료 시작 전 6개월 이내의 급성관상동맥증후군
    • 캐나다 협심증 학회 등급 II-IV(의학적 치료에도 불구하고)
    • 증후성 심부전(뉴욕심장협회 II-IV)
    • 이전 또는 현재 심근병증
    • 심초음파 또는 MUGA로 측정한 기준선 LVEF(좌심실 박출률) <55%. MUGA를 수행하는 경우 사용할 적절한 수정입니다.
    • 휴식 시 심실 박동수가 분당 100회를 초과하는 심방 세동
    • 심한 판막 심장 질환

11. 다음 안과 기준 중 하나:

    • 중심장액망막병증, 망막색소상피박리 또는 망막정맥폐쇄의 현재 또는 과거력
    • 안압(IOP) >21mmHg
    • 조절되지 않는 녹내장(안압과 무관)

12. 다음 실험실 값 중 하나에 의해 입증된 부적절한 골수 보존 또는 기관 기능:

    • 절대 호중구 수 <1.5 x 109/L
    • 혈소판 수 <100 x 109/L
    • 헤모글로빈 <90g/L
    • 알라닌 아미노전이효소 >2.5 x ULN(정상의 상한) 입증 가능한 간 전이가 없는 경우 또는 간 전이가 있는 경우 ULN의 >5배
    • Aspartate aminotransferase 입증 가능한 간 전이가 없는 경우 ULN의 >2.5배 또는 간 전이가 있는 경우 ULN의 >5배
    • 혈청 빌리루빈 ≤1.5 x ULN. 이는 길버트 증후군(용혈 또는 간 병리의 증거가 없는 지속성 또는 재발성 고빌리루빈혈증[주로 비결합 빌리루빈])이 확인된 환자에게는 적용되지 않으며, 의사와 상담할 수 있습니다.
    • 크레아티닌 청소율 <50 mL/min(Cockcroft 및 Gault 방정식으로 계산). 크레아티닌 청소율 확인은 크레아티닌이 ULN의 >1.5배인 경우에만 필요합니다.
13. 난치성 메스꺼움 및 구토, 만성 위장관 질환, 제형화된 제품을 삼킬 수 없음 또는 셀루메티닙의 적절한 흡수를 방해하는 이전의 상당한 장 절제술
14. MEDI4736 또는 셀루메티닙의 활성 또는 비활성 부형제 또는 MEDI4736 또는 셀루메티닙과 화학 구조 또는 클래스가 유사한 약물에 대한 과민증의 병력
15. 환자가 연구 절차, 제한 및 요구 사항을 준수할 가능성이 없는 경우 환자가 연구에 참여해서는 안 된다는 조사관의 판단
16. 연구 계획 및 수행에 참여(AZ 직원 또는 연구 현장의 직원 모두에게 적용)
17. 이전 동종 골수 이식
18. 체중 <30kg