Badanie mające na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji i działania przeciwnowotworowego rosnących dawek selumetynibu w skojarzeniu z MEDI4736 i selumetynibu w skojarzeniu z MEDI4736 i tremelimumabem u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (np. ustawa o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych w USA, dyrektywa UE o ochronie danych osobowych w UE) uzyskane od pacjenta przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym wstępnych badań przesiewowych i ocen przesiewowych
2. Wiek ≥18 lat w momencie rozpoczęcia badania
3. Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie miejscowo zaawansowanego (stadium IIIB) lub przerzutowego (stadium IV) guza litego opornego na standardowe leczenie lub dla którego nie istnieje standardowe leczenie
4. Stan sprawności Światowej Organizacji Zdrowia Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni i minimalna oczekiwana długość życia 12 tygodni
5. Co najmniej 1 zmiana, wcześniej nienaświetlana, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako ≥10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) i który jest odpowiedni do dokładnej powtórnej oceny zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (kryteria RECIST wersja 1.1)

6. Pacjentki i mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym powinni stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny karmić piersią i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem dawkowania lub muszą mieć dowód na to, że nie mogą zajść w ciążę poprzez spełnienie 1 z poniższych kryteriów podczas badań przesiewowych.

   • Postmenopauza definiowana jako wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych
   • Kobiety w wieku poniżej 50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez ostatnie 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu egzogennej terapii hormonalnej. Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) muszą również mieścić się w zakresie pomenopauzalnym (zgodnie z instytucją)
   • Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię i/lub obustronne wycięcie jajników i/lub obustronne wycięcie jajowodów, ale bez podwiązania jajowodów
7. Pacjenci płci męskiej powinni być chętni do stosowania mechanicznej metody antykoncepcji, tj. prezerwatywy i środka plemnikobójczego
8. Obowiązkowe dostarczenie próbki tkanki nowotworowej dostępnej przy wejściu do badania do eksploracyjnych badań biomarkerów. Próbki cytologiczne do tego eksploracyjnego badania biomarkerów nie będą akceptowane
9. Pacjenci muszą mieć mCRC oraz, jeśli znany jest status MSI, status MSI inny niż wysoki. Status MSI zostanie oceniony na podstawie wcześniejszych wyników lokalnych testów MSI, jeśli są dostępne. Pacjenci o znanym wysokim statusie MSI zostaną wykluczeni; pacjenci ze statusem MSS, MSI-low lub nieznanym MSI mogą zostać włączeni

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci nie mogą brać udziału w badaniu, jeśli którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia jest spełnione

1. Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu

2. Leczenie dowolnym z poniższych:

   • Chemioterapia cytotoksyczna lub inne leki przeciwnowotworowe w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanego leku lub jakichkolwiek badanych leków w ciągu 5 okresów półtrwania produktu
   • MEDI4736 lub selumetynib w obecnym badaniu (tj. dawkowanie z MEDI4736 lub selumetynibem rozpoczętym wcześniej w tym badaniu)
   • Poważny zabieg chirurgiczny (z wyłączeniem zakładania dostępu naczyniowego) lub znaczny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku lub przewidywana konieczność przeprowadzenia poważnej operacji w trakcie badania
   • Radioterapia paliatywna szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni lub radioterapia ograniczonym polem promieniowania w leczeniu paliatywnym w ciągu 2 tygodni od podania 1. dawki badanego leku
   • Wcześniejsza ekspozycja na terapię immunologiczną, w tym między innymi inne anty-CTLA-4 (cytotoksyczny antygen-4 limfocytów T), anty-PD-1 (programowana śmierć komórki 1), anty-PD-L1 (programowana ligand śmierci komórkowej 1) lub przeciwciała anty-PD-L2 (ligand programowanej śmierci komórkowej 2), w tym terapeutyczne szczepionki przeciwnowotworowe
   • Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP
   • Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego

3. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) Stopień ≥2 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

   • Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku i mogą zostać włączeni po konsultacji z monitorem medycznym
   • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia w wyniku leczenia selumetynibem, MEDI4736 lub tremelimumabem, mogą zostać włączeni po konsultacji z monitorem medycznym
4. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych i przerzutów do mózgu lub ucisku rdzenia kręgowego. Pacjenci z podejrzeniem przerzutów do mózgu podczas badań przesiewowych powinni mieć wykonane CT/MRI mózgu przed włączeniem do badania

5. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroby zapalne jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], celiakia, choroba jelita drażliwego lub inne poważne przewlekłe choroby przewodu pokarmowego związane z biegunką toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [np. ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa; reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka]) w ciągu ostatnich 3 lat przed rozpoczęciem leczenia. Następujące wyjątki od tego kryterium:

   • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
   • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilną hormonalną substytucją lub łuszczycą niewymagającą leczenia systemowego
6. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności

7. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki MEDI4736. Następujące wyjątki od tego kryterium:

   • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
   • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
   • Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja w tomografii komputerowej)
8. W ocenie badacza wszelkie objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego, przeszczepu nerki, czynnych skaz krwotocznych, które w opinii badacza czynią niepożądanym udział pacjenta w badaniu lub zagrażają przestrzeganiu protokołu lub czynna infekcja, w tym antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) lub ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) lub znana kliniczna diagnoza gruźlicy w wywiadzie
9. Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane

10. Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

    • Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia odstępu QT (odstęp EKG mierzony od początku zespołu QRS do końca załamka T) skorygowanego o wydłużenie częstości akcji serca (QTc) lub ryzyko zdarzeń arytmii (np. niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzona zespół długiego odstępu QT, wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego odstępu QT lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40 roku życia) lub średni odstęp QTc >470 ms
    • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (np. BP ≥150/95 mmHg pomimo leczenia farmakologicznego)
    • Ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
    • Angina Canadian Cardiovascular Society stopnia II-IV (pomimo leczenia farmakologicznego)
    • Objawowa niewydolność serca (New York Heart Association II-IV)
    • Wcześniejsza lub obecna kardiomiopatia
    • Wyjściowa LVEF (frakcja wyrzutowa lewej komory) <55% mierzona za pomocą echokardiografii lub MUGA. Odpowiednia poprawka do zastosowania w przypadku wykonania MUGA.
    • Migotanie przedsionków z częstością komór >100 uderzeń na minutę w spoczynku
    • Ciężka wada zastawkowa serca

11. Którekolwiek z poniższych kryteriów okulistycznych:

    • Obecna lub przebyta centralna retinopatia surowicza, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki lub niedrożność żyły siatkówki
    • Ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) >21 mmHg
    • Niekontrolowana jaskra (niezależnie od IOP)

12. Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub czynność narządu wykazana przez którekolwiek z poniższych wyników badań laboratoryjnych:

    • Bezwzględna liczba neutrofili <1,5 x 109/l
    • Liczba płytek krwi <100 x 109/l
    • Hemoglobina <90 g/l
    • Aminotransferaza alaninowa >2,5 x GGN (górna granica normy), jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub >5 razy GGN przy obecności przerzutów do wątroby
    • Aminotransferaza asparaginianowa >2,5 x GGN, jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub >5 razy GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby
    • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN. Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia [głównie bilirubina niezwiązana] przy braku dowodów na hemolizę lub patologię wątroby), którzy zostaną dopuszczeni po konsultacji z lekarzem
    • Klirens kreatyniny <50 ml/min (obliczony za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta). Potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny przekracza 1,5-krotność GGN
13. Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby przewodu pokarmowego, niezdolność do połknięcia przygotowanego produktu lub przebyta znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie selumetynibu
14. Historia nadwrażliwości na aktywne lub nieaktywne substancje pomocnicze MEDI4736 lub selumetynibu lub leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do MEDI4736 lub selumetynibu
15. Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań
16. Zaangażowanie w planowanie i prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AZ, jak i personelu ośrodka badawczego)
17. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego
18. Masa ciała <30 kg