En studie för att bedöma säkerhet, tolerabilitet och antitumöraktivitet hos stigande doser av Selumetinib i kombination med MEDI4736 och Selumetinib i kombination med MEDI4736 och Tremelimumab hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd (t.ex. Health Insurance Portability and Accountability Act i USA, EU:s dataskyddsdirektiv i EU) erhållits från patienten innan några protokollrelaterade procedurer utfördes, inklusive förscreening och screeningutvärderingar
2. Ålder ≥18 år vid tidpunkten för studiestart
3. Histologisk eller cytologisk bekräftelse av lokalt avancerade (stadium IIIB) eller metastaserande (stadium IV) solida tumörer som är motståndskraftiga mot standardterapi eller för vilka ingen standardterapi existerar
4. Världshälsoorganisationen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1 utan försämring under de föregående 2 veckorna och minsta förväntade livslängd på 12 veckor
5. Minst 1 lesion, inte tidigare bestrålad, som kan mätas exakt vid baslinjen som ≥10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar som måste ha kort axel ≥15 mm) med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) och som är lämplig för noggrann upprepad bedömning enligt svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST-kriterier v1.1)

6. Kvinnliga patienter och män med partner i fertil ålder bör använda mycket effektiva preventivmedel. Kvinnor ska inte amma och måste ha ett negativt graviditetstest innan doseringen påbörjas om de är fertila eller måste ha bevis på att de inte är fertila genom att uppfylla ett av kriterierna nedan vid screening.

   • Postmenopausal definierad som äldre än 50 år och amenorroisk i minst 12 månader efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar
   • Kvinnor <50 år gamla skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska under de senaste 12 månaderna eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört. Nivåerna av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) måste också vara i postmenopausala intervall (enligt institutionen)
   • Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi och/eller bilateral salpingektomi men inte tubal ligering
7. Manliga patienter bör vara villiga att använda barriärpreventivmedel, dvs. kondomer plus spermiedödande medel
8. Obligatorisk tillhandahållande av tumörvävnadsprov tillgängligt vid studiestart för explorativ biomarkörforskning. Cytologiprover för denna explorativa biomarkörforskning kommer inte att accepteras
9. Patienter måste ha mCRC och, om MSI-status är känd, icke-hög MSI-status. MSI-status kommer att utvärderas baserat på tidigare resultat av lokala MSI-tester, om tillgängligt. Patienter med känd MSI-hög status kommer att exkluderas; Patienter med MSS, MSI-låg eller okänd MSI-status kan registreras

Exklusions kriterier:

Patienter får inte delta i studien om något av följande uteslutningskriterier är uppfyllda

1. Tidigare inskrivning i denna studie

2. Behandling med något av följande:

   • Cytotoxisk kemoterapi eller andra anticancerläkemedel inom 28 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen eller andra prövningsmedel inom 5 halveringstider av produkten
   • MEDI4736 eller selumetinib i den aktuella studien (dvs. dosering med MEDI4736 eller selumetinib som tidigare initierats i denna studie)
   • Större kirurgiska ingrepp, (exklusive placering av vaskulär åtkomst) eller betydande traumatisk skada inom 4 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen, eller har ett förväntat behov av större operation under studien
   • Palliativ strålbehandling med ett brett strålningsfält inom 4 veckor eller strålbehandling med ett begränsat strålningsfält för palliation inom 2 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen
   • Tidigare exponering för immunmedierad terapi, inklusive, men inte begränsat till, annan anti-CTLA-4 (Cytotoxisk T-lymfocytantigen-4), anti-PD-1 (Programmerad celldöd 1), anti-PD-L1 (Programmerad celldödsligand 1), eller anti-PD-L2 (Programmerad celldödsligand 2) antikroppar, inklusive terapeutiska anticancervacciner
   • Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP
   • Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie

3. Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) Grad ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena som definieras i inklusionskriterierna

   • Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall och kan inkluderas efter samråd med medicinsk monitor
   • Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med selumetinib, MEDI4736 eller tremelimumab kan inkluderas efter samråd med medicinsk monitor
4. Historik av leptomeningeal carcinomatosis och hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression. Patienter med misstänkta hjärnmetastaser vid screening bör göra en CT/MRT av hjärnan innan studiestart

5. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], celiaki, irritabel tarmsjukdom eller andra allvarliga GI (Gastrointestinala) kroniska tillstånd associerade med diarré , systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [t.ex. granulomatos med polyangit, Graves sjukdom; reumatoid artrit, hypofysit, uveit]) inom de senaste 3 åren före behandlingsstart. Följande är undantag från detta kriterium:

   • Patienter med vitiligo eller alopeci
   • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonsubstitution eller psoriasis som inte kräver systemisk behandling
6. Historik med aktiv primär immunbrist

7. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av MEDI4736. Följande är undantag från detta kriterium:

   • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
   • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
   • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)
8. Enligt utredarens bedömning, alla tecken på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar, inklusive okontrollerad hypertoni, njurtransplantation, aktiva blödningsdiateser, som enligt utredarens åsikt gör det oönskat för patienten att delta i studien eller som skulle äventyra efterlevnaden av protokollet. eller aktiv infektion inklusive hepatit B-ytantigen (HBsAg), hepatit C-virus (HCV) antikropp eller humant immunbristvirus (HIV) eller känd historia av klinisk diagnos av tuberkulos
9. Screening för kroniska tillstånd krävs inte

10. Något av följande hjärtkriterier:

    • Alla faktorer som ökar risken för QT (EKG-intervall mätt från början av QRS-komplexet till slutet av T-vågen) intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) förlängning eller risk för arytmiska händelser (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år) eller genomsnittlig QTc >470 msek
    • Okontrollerad hypertoni (t.ex. BP ≥150/95 mmHg trots medicinsk behandling)
    • Akut kranskärlssyndrom inom 6 månader innan behandling påbörjas
    • Angina Canadian Cardiovascular Society Grade II-IV (trots medicinsk terapi)
    • Symtomatisk hjärtsvikt (New York Heart Association II-IV)
    • Tidigare eller aktuell kardiomyopati
    • Baslinje LVEF (vänster ventrikulär ejektionsfraktion) <55 % mätt med ekokardiografi eller MUGA. Lämplig korrigering som ska användas om en MUGA utförs.
    • Förmaksflimmer med en ventrikulär frekvens >100 slag per minut i vila
    • Allvarlig hjärtklaffsjukdom

11. Något av följande oftalmiska kriterier:

    • Nuvarande eller tidigare historia av central serös retinopati, avlossning av retinalt pigmenterat epitel eller retinal venocklusion
    • Intraokulärt tryck (IOP) >21 mmHg
    • Okontrollerat glaukom (oavsett IOP)

12. Otillräcklig benmärgsreserv eller organfunktion som visas av något av följande laboratorievärden:

    • Absolut antal neutrofiler <1,5 x 109/L
    • Trombocytantal <100 x 109/L
    • Hemoglobin <90 g/L
    • Alaninaminotransferas >2,5 x ULN (övre normalgräns) om inga påvisbara levermetastaser eller >5 gånger ULN i närvaro av levermetastaser
    • Aspartataminotransferas >2,5 x ULN om inga påvisbara levermetastaser eller >5 gånger ULN i närvaro av levermetastaser
    • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN. Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi [övervägande okonjugerat bilirubin] i avsaknad av tecken på hemolys eller leverpatologi), som kommer att tillåtas i samråd med sin läkare
    • Kreatininclearance <50 ml/min (beräknat med Cockcrofts och Gaults ekvation). Bekräftelse av kreatininclearance krävs endast när kreatinin är >1,5 gånger ULN
13. Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska GI-sjukdomar, oförmåga att svälja den formulerade produkten eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption av selumetinib
14. Tidigare överkänslighet mot aktiva eller inaktiva hjälpämnen av MEDI4736 eller selumetinib eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som MEDI4736 eller selumetinib
15. Utredarens bedömning att patienten inte ska delta i studien om det är osannolikt att patienten kommer att följa studieprocedurer, restriktioner och krav
16. Engagemang i planeringen och genomförandet av studien (gäller både AZ-personal eller personal på studieplatsen)
17. Tidigare allogen benmärgstransplantation
18. Kroppsvikt <30 kg