En undersøgelse for at vurdere sikkerheden, tolerabiliteten og antitumoraktiviteten af ​​stigende doser af Selumetinib i kombination med MEDI4736 og Selumetinib i kombination med MEDI4736 og tremelimumab hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act i USA, EU's databeskyttelsesdirektiv i EU) indhentet fra patienten forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder præ-screening og screeningsevalueringer
2. Alder ≥18 år på tidspunktet for studiestart
3. Histologisk eller cytologisk bekræftelse af lokalt fremskredne (stadium IIIB) eller metastatiske (stadie IV) solide tumorer, der er modstandsdygtige over for standardbehandling, eller for hvilke der ikke findes standardterapi
4. Verdenssundhedsorganisationen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1 uden forringelse i løbet af de foregående 2 uger og forventet levetid på mindst 12 uger
5. Mindst 1 læsion, ikke tidligere bestrålet, der kan måles nøjagtigt ved baseline som ≥10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse ≥15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og som er egnet til nøjagtig gentagen vurdering i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST-kriterier v1.1)

6. Kvindelige patienter og mænd med partnere i den fødedygtige alder bør bruge yderst effektive præventionsmidler. Kvinderne bør ikke amme og skal have en negativ graviditetstest før påbegyndelse af dosering, hvis de er fertile eller skal have bevis for ikke-fertilitet ved at opfylde 1 af nedenstående kriterier ved screeningen.

   • Postmenopausal defineret som ældre end 50 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger
   • Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i de sidste 12 måneder eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger. Niveauerne af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) skal også være i det postmenopausale område (i henhold til institutionen)
   • Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi og/eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering
7. Mandlige patienter bør være villige til at bruge barriereprævention, dvs. kondomer plus sæddræbende middel
8. Obligatorisk levering af tumorvævsprøve tilgængelig ved studiestart til eksplorativ biomarkørforskning. Cytologiprøver til denne eksplorative biomarkørforskning vil ikke være acceptable
9. Patienter skal have mCRC og, hvis MSI-status er kendt, ikke-høj MSI-status. MSI-status vil blive evalueret baseret på tidligere resultater af lokal MSI-test, hvis tilgængelig. Patienter med kendt MSI-høj status vil blive udelukket; patienter med MSS, MSI-lav eller ukendt MSI-status kan blive tilmeldt

Ekskluderingskriterier:

Patienter må ikke deltage i undersøgelsen, hvis nogle af følgende eksklusionskriterier er opfyldt

1. Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse

2. Behandling med et af følgende:

   • Cytotoksisk kemoterapi eller andre lægemidler mod kræft inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller ethvert forsøgsmiddel inden for 5 halveringstider af produktet
   • MEDI4736 eller selumetinib i denne undersøgelse (dvs. dosering med MEDI4736 eller selumetinib tidligere påbegyndt i denne undersøgelse)
   • Større kirurgisk indgreb (eksklusive placering af vaskulær adgang) eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger efter 1. dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller har et forventet behov for større operation under undersøgelsen
   • Palliativ strålebehandling med et bredt strålefelt inden for 4 uger eller strålebehandling med et begrænset strålefelt til palliation inden for 2 uger efter 1. dosis af undersøgelsesbehandling
   • Forudgående eksponering for immunmedieret terapi, herunder, men ikke begrænset til, anden anti-CTLA-4 (Cytotoksisk T-lymfocytantigen-4), anti-PD-1 (Programmeret celledød 1), anti-PD-L1 (Programmeret) celledødsligand 1) eller anti-PD-L2 (Programmeret celledødsligand 2) antistoffer, herunder terapeutiske anticancervacciner
   • Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP
   • Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie

3. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) Grade ≥2 fra tidligere anticancerterapi med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

   • Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag og kan inkluderes efter samråd med den medicinske monitor
   • Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med selumetinib, MEDI4736 eller tremelimumab, kan inkluderes efter konsultation med den medicinske monitor
4. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose og hjernemetastaser eller rygmarvskompression. Patienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening skal have en CT/MRI af hjernen før studiestart

5. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [fx colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af divertikulose], cøliaki, irritabel tarmsygdom eller andre alvorlige GI (gastrointestinale) kroniske tilstande forbundet med diarré , systemisk lupus erythematosus, sarkoidosesyndrom eller Wegener syndrom [f.eks. granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom; leddegigt, hypofysitis, uveitis]) inden for de seneste 3 år forud for behandlingsstart. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   • Patienter med vitiligo eller alopeci
   • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning eller psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling
6. Anamnese med aktiv primær immundefekt

7. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før 1. dosis MEDI4736. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
   • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
   • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering med CT-scanning)
8. Som det vurderes af investigator, ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension, nyretransplantation, aktive blødningsdiateser, som efter investigators mening gør det uønsket for patienten at deltage i undersøgelsen, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare. eller aktiv infektion, herunder hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C virus (HCV) antistof eller human immundefekt virus (HIV) eller kendt historie med klinisk diagnose af tuberkulose
9. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet

10. Et af følgende hjertekriterier:

    • Enhver faktor, der øger risikoen for QT (EKG-interval målt fra begyndelsen af ​​QRS-komplekset til slutningen af ​​T-bølgen) interval korrigeret for hjertefrekvensforlængelse (QTc) eller risiko for arytmiske hændelser (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år) eller gennemsnitlig QTc >470 msek.
    • Ukontrolleret hypertension (f.eks. BP ≥150/95 mmHg trods medicinsk behandling)
    • Akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før behandlingsstart
    • Angina Canadian Cardiovascular Society Grade II-IV (på trods af medicinsk behandling)
    • Symptomatisk hjertesvigt (New York Heart Association II-IV)
    • Tidligere eller nuværende kardiomyopati
    • Baseline LVEF (venstre ventrikulær ejektionsfraktion) <55 % målt ved ekkokardiografi eller MUGA. Passende korrektion, der skal bruges, hvis en MUGA udføres.
    • Atrieflimren med en ventrikulær frekvens >100 slag i minuttet i hvile
    • Alvorlig hjerteklapsygdom

11. Ethvert af følgende oftalmiske kriterier:

    • Nuværende eller tidligere historie med central serøs retinopati, løsrivelse af retinalt pigmenteret epitel eller retinal veneokklusion
    • Intraokulært tryk (IOP) >21 mmHg
    • Ukontrolleret glaukom (uanset IOP)

12. Utilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion som vist ved en af ​​følgende laboratorieværdier:

    • Absolut neutrofiltal <1,5 x 109/L
    • Blodpladeantal <100 x 109/L
    • Hæmoglobin <90 g/L
    • Alaninaminotransferase >2,5 x ULN (øvre normalgrænse), hvis ingen påviselige levermetastaser eller >5 gange ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser
    • Aspartataminotransferase >2,5 x ULN, hvis ingen påviselige levermetastaser eller >5 gange ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser
    • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN. Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi [overvejende ukonjugeret bilirubin] i mangel af tegn på hæmolyse eller leverpatologi), som vil blive tilladt i samråd med deres læge
    • Kreatininclearance <50 ml/min (beregnet ved Cockcroft og Gault-ligning). Bekræftelse af kreatininclearance er kun nødvendig, når kreatinin er >1,5 gange ULN
13. Refraktær kvalme og opkastning, kroniske GI-sygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af selumetinib
14. Anamnese med overfølsomhed over for aktive eller inaktive hjælpestoffer af MEDI4736 eller selumetinib eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som MEDI4736 eller selumetinib
15. Efterforskerens vurdering af, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav
16. Involvering i planlægningen og gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AZ-personale eller personale på undersøgelsesstedet)
17. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation
18. Kropsvægt <30 kg