Un estudio para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la actividad antitumoral de dosis ascendentes de selumetinib en combinación con MEDI4736 y selumetinib en combinación con MEDI4736 y tremelimumab en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (p. ej., Ley de Portabilidad y Responsabilidad de Seguros Médicos en los EE. UU., Directiva de Privacidad de Datos de la UE en la UE) obtenida del paciente antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección y preselección
2. Edad ≥18 años al momento de ingreso al estudio
3. Confirmación histológica o citológica de tumores sólidos localmente avanzados (estadio IIIB) o metastásicos (estadio IV) refractarios a la terapia estándar o para los cuales no existe una terapia estándar
4. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de la Organización Mundial de la Salud 0-1 sin deterioro durante las 2 semanas anteriores y una esperanza de vida mínima de 12 semanas
5. Al menos 1 lesión, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio como ≥10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto ≥15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) y que es adecuado para una evaluación repetida precisa según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (criterios RECIST v1.1)

6. Las pacientes mujeres y los hombres con parejas en edad fértil deben usar medidas anticonceptivas altamente efectivas. Las mujeres no deben estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si tienen potencial fértil o deben tener evidencia de potencial no fértil al cumplir con 1 de los criterios a continuación en la selección.

   • Posmenopáusica definida como mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos
   • Las mujeres menores de 50 años se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante los últimos 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos. Los niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) también deben estar en el rango posmenopáusico (según la institución)
   • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía y/o ooforectomía bilateral y/o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas
7. Los pacientes varones deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos de barrera, es decir, condones más espermicida.
8. Suministro obligatorio de muestra de tejido tumoral disponible al ingreso al estudio para la investigación exploratoria de biomarcadores. No se aceptarán muestras de citología para esta investigación exploratoria de biomarcadores.
9. Los pacientes deben tener mCRC y, si se conoce el estado de MSI, un estado de MSI no alto. El estado de MSI se evaluará en función de los resultados anteriores de las pruebas locales de MSI, si están disponibles. Se excluirán los pacientes con un estado de MSI alto conocido; se pueden inscribir pacientes con MSS, MSI bajo o estado de MSI desconocido

Criterio de exclusión:

Los pacientes no deben participar en el estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión

1. Inscripción previa en el presente estudio

2. Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

   • Quimioterapia citotóxica u otros medicamentos contra el cáncer dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o cualquier agente en investigación dentro de las 5 vidas medias del producto
   • MEDI4736 o selumetinib en el presente estudio (es decir, dosificación con MEDI4736 o selumetinib iniciada previamente en este estudio)
   • Procedimiento quirúrgico mayor (excluyendo la colocación de acceso vascular) o lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o tiene una necesidad anticipada de cirugía mayor durante el estudio
   • Radioterapia paliativa con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas o radioterapia con un campo de radiación limitado para paliación dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
   • Exposición previa a terapia mediada por el sistema inmunitario, incluidos, entre otros, otros anti-CTLA-4 (antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos), anti-PD-1 (muerte celular programada 1), anti-PD-L1 ligando de muerte celular 1), o anticuerpos anti-PD-L2 (ligando de muerte celular programada 2), incluidas las vacunas terapéuticas contra el cáncer
   • Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de IP
   • Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista

3. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer) Grado ≥2 de terapia anticancerígena anterior con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

   • Los pacientes con neuropatía de Grado ≥2 serán evaluados caso por caso y podrán ser incluidos previa consulta con el monitor médico.
   • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con selumetinib, MEDI4736 o tremelimumab pueden incluirse después de consultar con el monitor médico.
4. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea y metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal. Los pacientes con sospecha de metástasis cerebrales en la selección deben someterse a una tomografía computarizada o una resonancia magnética del cerebro antes de ingresar al estudio.

5. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], enfermedad celíaca, enfermedad del intestino irritable u otras afecciones crónicas GI (Gastrointestinales) graves asociadas con diarrea , lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [p. ej., granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis]) en los últimos 3 años antes del inicio del tratamiento. Son excepciones a este criterio las siguientes:

   • Pacientes con vitíligo o alopecia
   • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal o psoriasis que no requiere tratamiento sistémico
6. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa

7. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de MEDI4736. Son excepciones a este criterio las siguientes:

   • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular)
   • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
   • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
8. A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada, el trasplante renal, la diátesis hemorrágica activa, que, en opinión del investigador, haga indeseable que el paciente participe en el estudio o que pueda poner en peligro el cumplimiento del protocolo. o infección activa, incluido el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o antecedentes conocidos de diagnóstico clínico de tuberculosis
9. No se requiere la detección de enfermedades crónicas.

10. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

    • Cualquier factor que aumente el riesgo de QT (intervalo de ECG medido desde el inicio del complejo QRS hasta el final de la onda T) intervalo corregido para la prolongación de la frecuencia cardíaca (QTc) o riesgo de eventos arrítmicos (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable menor de 40 años) o QTc medio >470 mseg.
    • Hipertensión no controlada (p. ej., PA ≥150/95 mmHg a pesar del tratamiento médico)
    • Síndrome coronario agudo en los 6 meses previos al inicio del tratamiento
    • Angina Canadian Cardiovascular Society Grado II-IV (a pesar de la terapia médica)
    • Insuficiencia cardiaca sintomática (New York Heart Association II-IV)
    • Miocardiopatía previa o actual
    • FEVI (fracción de eyección del ventrículo izquierdo) basal <55 % medida por ecocardiografía o MUGA. Corrección adecuada que se utilizará si se realiza una MUGA.
    • Fibrilación auricular con una frecuencia ventricular >100 latidos por minuto en reposo
    • Enfermedad cardíaca valvular severa

11. Cualquiera de los siguientes criterios oftálmicos:

    • Antecedentes actuales o pasados ​​de retinopatía serosa central, desprendimiento del epitelio pigmentado de la retina u oclusión de la vena de la retina
    • Presión intraocular (PIO) >21 mmHg
    • Glaucoma no controlado (independientemente de la PIO)

12. Reserva inadecuada de médula ósea o función orgánica demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

    • Recuento absoluto de neutrófilos <1,5 x 109/L
    • Recuento de plaquetas <100 x 109/L
    • Hemoglobina <90 g/L
    • Alanina aminotransferasa >2,5 x ULN (límite superior de lo normal) si no hay metástasis hepáticas demostrables o >5 veces ULN en presencia de metástasis hepáticas
    • Aspartato aminotransferasa >2,5 x ULN si no hay metástasis hepáticas demostrables o >5 veces ULN en presencia de metástasis hepáticas
    • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x LSN. Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente [predominantemente bilirrubina no conjugada] en ausencia de evidencia de hemólisis o patología hepática), a quienes se les permitirá consultar con su médico
    • Aclaramiento de creatinina <50 ml/min (calculado por la ecuación de Cockcroft y Gault). La confirmación del aclaramiento de creatinina solo se requiere cuando la creatinina es >1,5 veces el ULN
13. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa anterior que impediría la absorción adecuada de selumetinib
14. Antecedentes de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de MEDI4736 o selumetinib o fármacos con una estructura química o clase similar a MEDI4736 o selumetinib
15. Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
16. Participación en la planificación y realización del estudio (se aplica tanto al personal de AZ como al personal del sitio de estudio)
17. Trasplante alogénico previo de médula ósea
18. Peso corporal <30 kg