Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Antitumoraktivität steigender Dosen von Selumetinib in Kombination mit MEDI4736 und Selumetinib in Kombination mit MEDI4736 und Tremelimumab bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung und alle vor Ort erforderlichen Genehmigungen (z. B. Health Insurance Portability and Accountability Act in den USA, EU-Datenschutzrichtlinie in der EU), die vor der Durchführung protokollbezogener Verfahren, einschließlich Voruntersuchungen und Screening-Bewertungen, vom Patienten eingeholt werden
2. Alter ≥18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts
3. Histologische oder zytologische Bestätigung von lokal fortgeschrittenen (Stadium IIIB) oder metastasierten (Stadium IV) soliden Tumoren, die auf eine Standardtherapie nicht ansprechen oder für die es keine Standardtherapie gibt
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) der Weltgesundheitsorganisation 0-1 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen und Mindestlebenserwartung von 12 Wochen
5. Mindestens 1 Läsion, die nicht zuvor bestrahlt wurde und zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) genau als ≥10 mm im längsten Durchmesser gemessen werden kann (mit Ausnahme von Lymphknoten, deren Kurzachse ≥15 mm sein muss) und das für eine genaue wiederholte Beurteilung gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST-Kriterien v1.1) geeignet ist.

6. Patientinnen und Männer mit Partnern im gebärfähigen Alter sollten hochwirksame Verhütungsmaßnahmen anwenden. Frauen sollten nicht stillen und müssen vor Beginn der Dosierung einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie im gebärfähigen Alter sind, oder sie müssen einen Nachweis für das nicht gebärfähige Potenzial haben, indem sie eines der unten aufgeführten Kriterien beim Screening erfüllen.

   • Postmenopausal ist definiert als ein Alter von über 50 Jahren und eine Amenorrhoe für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen
   • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie in den letzten 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch waren. Die Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) müssen ebenfalls im postmenopausalen Bereich liegen (laut Angaben der Einrichtung).
   • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie und/oder bilaterale Oophorektomie und/oder bilaterale Salpingektomie, jedoch nicht durch Tubenligatur
7. Männliche Patienten sollten bereit sein, eine Barriere-Verhütungsmethode anzuwenden, also Kondome plus Spermizide
8. Obligatorische Bereitstellung einer Tumorgewebeprobe, die bei Studienbeginn für die explorative Biomarkerforschung verfügbar ist. Zytologische Proben für diese explorative Biomarker-Forschung werden nicht akzeptiert
9. Die Patienten müssen ein mCRC und, wenn der MSI-Status bekannt ist, einen nicht hohen MSI-Status haben. Der MSI-Status wird auf der Grundlage früherer Ergebnisse lokaler MSI-Tests bewertet, sofern verfügbar. Patienten mit bekanntem MSI-hohem Status werden ausgeschlossen; Patienten mit MSS, MSI-niedrigem oder unbekanntem MSI-Status können aufgenommen werden

Ausschlusskriterien:

Patienten dürfen nicht an der Studie teilnehmen, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist

1. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie

2. Behandlung mit einem der folgenden:

   • Zytotoxische Chemotherapie oder andere Krebsmedikamente innerhalb von 28 Tagen nach der 1. Dosis der Studienbehandlung oder alle Prüfpräparate innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach dem Produkt
   • MEDI4736 oder Selumetinib in der vorliegenden Studie (d. h. Dosierung mit MEDI4736 oder Selumetinib, die zuvor in dieser Studie begonnen wurde)
   • Größerer chirurgischer Eingriff (mit Ausnahme der Platzierung eines Gefäßzugangs) oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung oder dass während der Studie ein voraussichtlicher größerer chirurgischer Eingriff erforderlich ist
   • Palliative Strahlentherapie mit einem weiten Strahlenfeld innerhalb von 4 Wochen oder Strahlentherapie mit einem begrenzten Strahlenfeld zur Linderung innerhalb von 2 Wochen nach der 1. Dosis der Studienbehandlung
   • Vorherige Exposition gegenüber einer immunvermittelten Therapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf andere Anti-CTLA-4 (zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen-4), Anti-PD-1 (programmierter Zelltod 1), Anti-PD-L1 (programmierter). Zelltod-Ligand 1) oder Anti-PD-L2-Antikörper (Programmierter Zelltod-Ligand 2), einschließlich therapeutischer Krebsimpfstoffe
   • Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis
   • Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie

3. Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

   • Patienten mit Neuropathie Grad ≥2 werden von Fall zu Fall beurteilt und können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor eingeschlossen werden
   • Patienten mit irreversibler Toxizität, von deren Verschlimmerung durch die Behandlung mit Selumetinib, MEDI4736 oder Tremelimumab vernünftigerweise nicht auszugehen ist, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Betreuer eingeschlossen werden
4. Leptomeningeale Karzinomatose und Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression in der Vorgeschichte. Bei Patienten mit Verdacht auf Hirnmetastasen beim Screening sollte vor Studienbeginn eine CT/MRT des Gehirns durchgeführt werden

5. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], Zöliakie, Reizdarmerkrankungen oder anderen schwerwiegenden chronischen Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts, die mit Durchfall einhergehen , systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [z. B. Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow; rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis]) innerhalb der letzten 3 Jahre vor Beginn der Behandlung. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
   • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die stabil auf Hormonersatztherapie angewiesen ist, oder Psoriasis, die keiner systemischen Behandlung bedarf
6. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche

7. Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der 1. Dosis MEDI4736. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   • Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
   • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg Prednison oder ein Äquivalent pro Tag nicht überschreiten dürfen
   • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Prämedikation)
8. Nach Einschätzung des Prüfarztes alle Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, Nierentransplantation, aktive Blutungsdiathesen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht machen oder die Einhaltung des Protokolls gefährden würden oder aktive Infektion einschließlich Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper oder humanes Immundefizienzvirus (HIV) oder bekannte Vorgeschichte einer klinischen Diagnose von Tuberkulose
9. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich

10. Eines der folgenden Herzkriterien:

    • Alle Faktoren, die das Risiko eines QT-Intervalls (EKG-Intervall gemessen vom Beginn des QRS-Komplexes bis zum Ende der T-Welle) erhöhen, korrigiert um eine Verlängerung der Herzfrequenz (QTc) oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborene Hypokaliämie). langes QT-Syndrom, Familienanamnese mit langem QT-Syndrom oder unerklärlicher plötzlicher Tod unter 40 Jahren) oder mittlere QTc >470 ms
    • Unkontrollierter Bluthochdruck (z. B. Blutdruck ≥ 150/95 mmHg trotz medikamentöser Therapie)
    • Akutes Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor Behandlungsbeginn
    • Angina Canadian Cardiovascular Society Grad II–IV (trotz medikamentöser Therapie)
    • Symptomatische Herzinsuffizienz (New York Heart Association II-IV)
    • Frühere oder aktuelle Kardiomyopathie
    • Ausgangs-LVEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion) <55 %, gemessen durch Echokardiographie oder MUGA. Angemessene Korrektur, die verwendet werden soll, wenn ein MUGA durchgeführt wird.
    • Vorhofflimmern mit einer ventrikulären Frequenz >100 Schlägen pro Minute in Ruhe
    • Schwere Herzklappenerkrankung

11. Eines der folgenden ophthalmologischen Kriterien:

    • Aktuelle oder frühere Vorgeschichte einer zentralen serösen Retinopathie, einer Ablösung des pigmentierten Netzhautepithels oder eines Netzhautvenenverschlusses
    • Augeninnendruck (IOD) >21 mmHg
    • Unkontrolliertes Glaukom (unabhängig vom Augeninnendruck)

12. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, nachgewiesen durch einen der folgenden Laborwerte:

    • Absolute Neutrophilenzahl <1,5 x 109/L
    • Thrombozytenzahl <100 x 109/l
    • Hämoglobin <90 g/L
    • Alaninaminotransferase > 2,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts), wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorhanden sind, oder > 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
    • Aspartataminotransferase > 2,5 x ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorliegen, oder > 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
    • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN. Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie [überwiegend unkonjugiertes Bilirubin] ohne Anzeichen einer Hämolyse oder einer Leberpathologie), die nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden
    • Kreatinin-Clearance <50 ml/min (berechnet nach der Cockcroft- und Gault-Gleichung). Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn der Kreatininwert > das 1,5-fache des ULN beträgt
13. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken oder frühere erhebliche Darmresektionen, die eine ausreichende Resorption von Selumetinib ausschließen würden
14. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von MEDI4736 oder Selumetinib oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie MEDI4736 oder Selumetinib
15. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält
16. Beteiligung an der Planung und Durchführung der Studie (gilt sowohl für AZ-Mitarbeiter als auch für Mitarbeiter am Studienort)
17. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation
18. Körpergewicht <30 kg