Een studie ter beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid en antitumoractiviteit van stijgende doses van Selumetinib in combinatie met MEDI4736 en Selumetinib in combinatie met MEDI4736 en Tremelimumab bij patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle lokaal vereiste autorisatie (bijv. Health Insurance Portability and Accountability Act in de VS, EU-richtlijn gegevensbescherming in de EU) verkregen van de patiënt voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief pre-screening en screening-evaluaties
2. Leeftijd ≥18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie
3. Histologische of cytologische bevestiging van lokaal gevorderde (stadium IIIB) of gemetastaseerde (stadium IV) solide tumoren die ongevoelig zijn voor standaardtherapie of waarvoor geen standaardtherapie bestaat
4. Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van de Wereldgezondheidsorganisatie 0-1 zonder verslechtering in de afgelopen 2 weken en een minimale levensverwachting van 12 weken
5. Ten minste 1 laesie, niet eerder bestraald, die bij aanvang nauwkeurig kan worden gemeten als ≥ 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as ≥ 15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en die geschikt is voor nauwkeurige herhaalde beoordeling volgens de responsevaluatiecriteria bij solide tumoren (RECIST-criteria v1.1)

6. Vrouwelijke patiënten en mannen met partners in de vruchtbare leeftijd dienen zeer effectieve anticonceptiemaatregelen te gebruiken. Vrouwen dienen geen borstvoeding te geven en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat met de dosering wordt begonnen als ze zwanger kunnen worden of moeten bewijzen hebben dat ze niet zwanger kunnen worden door te voldoen aan 1 van de onderstaande criteria bij de screening.

   • Postmenopauzaal gedefinieerd als ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen
   • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze de afgelopen 12 maanden of langer amenorroe hebben gehad na stopzetting van exogene hormonale behandelingen. De niveaus van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) moeten ook in het postmenopauzale bereik liggen (volgens de instelling)
   • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie en/of bilaterale salpingectomie maar niet afbinden van de eileiders
7. Mannelijke patiënten moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie te gebruiken, dwz condooms plus zaaddodend middel
8. Verplichte verstrekking van tumorweefselmonster beschikbaar bij aanvang van de studie voor verkennend biomarkeronderzoek. Cytologiemonsters voor dit verkennend biomarkeronderzoek zijn niet acceptabel
9. Patiënten moeten mCRC hebben en, als de MSI-status bekend is, een niet-hoge MSI-status. De MSI-status wordt geëvalueerd op basis van eerdere resultaten van lokale MSI-tests, indien beschikbaar. Patiënten met een bekende MSI-high-status worden uitgesloten; patiënten met MSS, MSI-low of onbekende MSI-status kunnen worden ingeschreven

Uitsluitingscriteria:

Patiënten mogen niet deelnemen aan het onderzoek als aan een van de volgende uitsluitingscriteria is voldaan

1. Eerdere inschrijving in de huidige studie

2. Behandeling met een van de volgende:

   • Cytotoxische chemotherapie of andere geneesmiddelen tegen kanker binnen 28 dagen na de 1e dosis van de studiebehandeling of elk onderzoeksmiddel binnen 5 halfwaardetijden van het product
   • MEDI4736 of selumetinib in de huidige studie (d.w.z. dosering met MEDI4736 of selumetinib eerder gestart in deze studie)
   • Grote chirurgische ingreep (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) of significant traumatisch letsel binnen 4 weken na de 1e dosis studiebehandeling, of een verwachte noodzaak voor een grote operatie tijdens de studie
   • Palliatieve radiotherapie met een breed bestralingsveld binnen 4 weken of radiotherapie met een beperkt bestralingsveld voor palliatie binnen 2 weken na de 1e dosis onderzoeksbehandeling
   • Eerdere blootstelling aan immuungemedieerde therapie, waaronder, maar niet beperkt tot, andere anti-CTLA-4 (cytotoxisch T-lymfocytenantigeen-4), anti-PD-1 (geprogrammeerde celdood 1), anti-PD-L1 (geprogrammeerde celdood ligand 1), of antilichamen tegen PD-L2 (geprogrammeerde celdood ligand 2), waaronder therapeutische antikankervaccins
   • Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP
   • Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie

3. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) Graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de opnamecriteria

   • Patiënten met neuropathie graad ≥2 worden geval per geval beoordeeld en kunnen worden opgenomen na overleg met de medische monitor
   • Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze verergeren door behandeling met selumetinib, MEDI4736 of tremelimumab, kunnen worden opgenomen na overleg met de medische monitor
4. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose en hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. Patiënten met verdenking op hersenmetastasen bij screening dienen een CT/MRI van de hersenen te ondergaan voorafgaand aan deelname aan het onderzoek

5. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. Colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulosis], coeliakie, prikkelbare darmziekte of andere ernstige GI (gastro-intestinale) chronische aandoeningen geassocieerd met diarree , systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener (bijv. granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves; reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis]) in de afgelopen 3 jaar voorafgaand aan de start van de behandeling. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

   • Patiënten met vitiligo of alopecia
   • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. als gevolg van het Hashimoto-syndroom), stabiel op hormoonvervanging of psoriasis die geen systemische behandeling nodig heeft
6. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie

7. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de 1e dosis MEDI4736. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

   • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
   • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
   • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
8. Naar het oordeel van de onderzoeker, elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie, niertransplantatie, actieve bloedingsdiathesen, die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maken voor de patiënt om deel te nemen aan de studie of die de naleving van het protocol in gevaar zou brengen of actieve infectie waaronder hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), hepatitis C-virus (HCV) antilichaam of humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekende voorgeschiedenis van klinische diagnose van tuberculose
9. Screening op chronische aandoeningen is niet vereist

10. Een van de volgende cardiale criteria:

    • Alle factoren die het risico verhogen op een QT-interval (ECG-interval gemeten vanaf het begin van het QRS-complex tot het einde van de T-golf), gecorrigeerd voor hartslagverlenging (QTc), of het risico op aritmische gebeurtenissen (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, congenitale lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar) of gemiddelde QTc >470 msec
    • Ongecontroleerde hypertensie (bijv. BP ≥150/95 mmHg ondanks medische therapie)
    • Acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voor aanvang van de behandeling
    • Angina Canadian Cardiovascular Society Graad II-IV (ondanks medische therapie)
    • Symptomatisch hartfalen (New York Heart Association II-IV)
    • Eerdere of huidige cardiomyopathie
    • Baseline LVEF (linkerventrikelejectiefractie) <55% gemeten door echocardiografie of MUGA. Passende correctie die moet worden gebruikt als een MUGA wordt uitgevoerd.
    • Boezemfibrilleren met een ventriculaire frequentie >100 slagen per minuut in rust
    • Ernstige hartklepaandoening

11. Een van de volgende oogheelkundige criteria:

    • Huidige of vroegere geschiedenis van centrale sereuze retinopathie, loslating van gepigmenteerd retinale epitheel of occlusie van de retinale ader
    • Intraoculaire druk (IOP) >21 mmHg
    • Ongecontroleerd glaucoom (ongeacht IOP)

12. Ontoereikende beenmergreserve of orgaanfunctie zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden:

    • Absoluut aantal neutrofielen <1,5 x 109/L
    • Aantal bloedplaatjes <100 x 109/L
    • Hemoglobine <90 g/L
    • Alanineaminotransferase >2,5 x ULN (bovengrens van normaal) indien geen aantoonbare levermetastasen of >5 maal ULN in aanwezigheid van levermetastasen
    • Aspartaataminotransferase >2,5 x ULN indien geen aantoonbare levermetastasen of >5 maal ULN in aanwezigheid van levermetastasen
    • Serumbilirubine ≤1,5 ​​x ULN. Dit is niet van toepassing op patiënten met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie [voornamelijk ongeconjugeerde bilirubine] bij afwezigheid van bewijs van hemolyse of leverpathologie), die in overleg met hun arts zullen worden toegelaten
    • Creatinineklaring <50 ml/min (berekend met de vergelijking van Cockcroft en Gault). Bevestiging van de creatinineklaring is alleen nodig als de creatininewaarde >1,5 keer ULN is
13. Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken of eerdere significante darmresectie die een adequate absorptie van selumetinib zou verhinderen
14. Geschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van MEDI4736 of selumetinib of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als MEDI4736 of selumetinib
15. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten
16. Betrokkenheid bij de planning en uitvoering van het onderzoek (geldt zowel voor AZ-medewerkers als voor medewerkers op de onderzoekslocatie)
17. Eerdere allogene beenmergtransplantatie
18. Lichaamsgewicht <30 kg