Uno studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'attività antitumorale di dosi crescenti di selumetinib in combinazione con MEDI4736 e selumetinib in combinazione con MEDI4736 e tremelimumab in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad es. Health Insurance Portability and Accountability Act negli Stati Uniti, direttiva sulla privacy dei dati dell'UE nell'UE) ottenuti dal paziente prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di pre-screening e screening
2. Età ≥18 anni al momento dell'ingresso nello studio
3. Conferma istologica o citologica di tumori solidi localmente avanzati (stadio IIIB) o metastatici (stadio IV) refrattari alla terapia standard o per i quali non esiste una terapia standard
4. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) dell'Organizzazione Mondiale della Sanità 0-1 senza deterioramento nelle 2 settimane precedenti e aspettativa di vita minima di 12 settimane
5. Almeno 1 lesione, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale come ≥10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere l'asse corto ≥15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) e che è adatto per un'accurata valutazione ripetuta secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (criteri RECIST v1.1)

6. Le pazienti di sesso femminile e gli uomini con partner in età fertile devono utilizzare misure contraccettive altamente efficaci. Le donne non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertili o devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo 1 dei seguenti criteri allo screening.

   • Postmenopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni
   • Le donne <50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche negli ultimi 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni. Anche i livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo stimolante (FSH) devono essere nel range postmenopausale (come da istituzione)
   • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia e/o ovariectomia bilaterale e/o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube
7. I pazienti di sesso maschile dovrebbero essere disposti a usare la contraccezione di barriera, cioè preservativi più spermicida
8. Fornitura obbligatoria di campione di tessuto tumorale disponibile all'ingresso nello studio per la ricerca esplorativa sui biomarcatori. I campioni di citologia per questa ricerca esplorativa sui biomarcatori non saranno accettabili
9. I pazienti devono avere mCRC e, se lo stato di MSI è noto, uno stato di MSI non elevato. Lo stato MSI sarà valutato sulla base dei risultati precedenti dei test MSI locali, se disponibili. Saranno esclusi i pazienti con stato MSI alto noto; possono essere arruolati pazienti con stato di MSS, MSI basso o sconosciuto

Criteri di esclusione:

I pazienti non devono entrare nello studio se uno dei seguenti criteri di esclusione è soddisfatto

1. Precedente iscrizione al presente studio

2. Trattamento con uno dei seguenti:

   • Chemioterapia citotossica o altri farmaci antitumorali entro 28 giorni dalla prima dose del trattamento in studio o qualsiasi agente sperimentale entro 5 emivite del prodotto
   • MEDI4736 o selumetinib nel presente studio (ossia, dosaggio con MEDI4736 o selumetinib precedentemente avviato in questo studio)
   • Procedura chirurgica maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) o lesione traumatica significativa entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio, o necessità anticipata di intervento chirurgico maggiore durante lo studio
   • Radioterapia palliativa con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane o radioterapia con un campo limitato di radiazioni per palliazione entro 2 settimane dalla 1a dose del trattamento in studio
   • Precedente esposizione a terapia immuno-mediata, inclusi, ma non limitati a, altri anti-CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4), anti-PD-1 (Programmed cell death 1), anti-PD-L1 (Programmed cell death 1), anti-PD-L1 (Programmed cell death 1) ligando della morte cellulare 1) o anticorpi anti-PD-L2 (ligando della morte cellulare programmata 2), compresi i vaccini terapeutici antitumorali
   • Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP
   • Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico

3. Qualsiasi tossicità irrisolta NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) Grado ≥2 da precedente terapia antitumorale con l'eccezione di alopecia, vitiligine e i valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

   • I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso e potranno essere inclusi dopo aver consultato il monitor medico
   • I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con selumetinib, MEDI4736 o tremelimumab possono essere inclusi dopo aver consultato il monitor medico
4. Storia di carcinomatosi leptomeningea e metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale. I pazienti con sospette metastasi cerebrali allo screening devono sottoporsi a una TC/MRI del cervello prima dell'ingresso nello studio

5. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (inclusa malattia infiammatoria intestinale [p. es., colite o morbo di Crohn], diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], malattia celiaca, malattia dell'intestino irritabile o altre gravi condizioni croniche GI (gastrointestinali) associate a diarrea , lupus eritematoso sistemico, sindrome di sarcoidosi o sindrome di Wegener [p. es., granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves; artrite reumatoide, ipofisite, uveite]) negli ultimi 3 anni prima dell'inizio del trattamento. Fanno eccezione a questo criterio:

   • Pazienti con vitiligine o alopecia
   • Pazienti con ipotiroidismo (p. es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili in sostituzione ormonale o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico
6. Storia di immunodeficienza primaria attiva

7. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della 1a dose di MEDI4736. Fanno eccezione a questo criterio:

   • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (p. es., iniezione intra-articolare)
   • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
   • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con TAC)
8. A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, tra cui ipertensione non controllata, trapianto renale, diatesi emorragica attiva, che a parere dello sperimentatore rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo o infezione attiva compreso l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o storia nota di diagnosi clinica di tubercolosi
9. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto

10. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

    • Eventuali fattori che aumentano il rischio di un intervallo QT (intervallo ECG misurato dall'inizio del complesso QRS alla fine dell'onda T) corretto per il prolungamento della frequenza cardiaca (QTc) o il rischio di eventi aritmici (p. es., insufficienza cardiaca, ipopotassiemia, sindrome del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età) o QTc medio >470 msec
    • Ipertensione non controllata (p. es., PA ≥150/95 mmHg nonostante la terapia medica)
    • Sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento
    • Angina Canadian Cardiovascular Society Grado II-IV (nonostante la terapia medica)
    • Insufficienza cardiaca sintomatica (New York Heart Association II-IV)
    • Cardiomiopatia precedente o attuale
    • LVEF (frazione di eiezione ventricolare sinistra) al basale <55% misurata mediante ecocardiografia o MUGA. Correzione appropriata da utilizzare se viene eseguito un MUGA.
    • Fibrillazione atriale con una frequenza ventricolare >100 battiti al minuto a riposo
    • Grave cardiopatia valvolare

11. Uno qualsiasi dei seguenti criteri oftalmici:

    • Anamnesi attuale o passata di retinopatia sierosa centrale, distacco dell'epitelio pigmentato retinico o occlusione della vena retinica
    • Pressione intraoculare (PIO) >21 mmHg
    • Glaucoma non controllato (indipendentemente dalla IOP)

12. Inadeguata riserva di midollo osseo o funzione d'organo come dimostrato da uno dei seguenti valori di laboratorio:

    • Conta assoluta dei neutrofili <1,5 x 109/L
    • Conta piastrinica <100 x 109/L
    • Emoglobina <90 g/L
    • Alanina aminotransferasi >2,5 x ULN (limite superiore della norma) in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o >5 volte ULN in presenza di metastasi epatiche
    • Aspartato aminotransferasi >2,5 x ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o >5 volte ULN in presenza di metastasi epatiche
    • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x ULN. Ciò non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente [prevalentemente bilirubina non coniugata] in assenza di evidenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi in consultazione con il proprio medico
    • Clearance della creatinina <50 ml/min (calcolata dall'equazione di Cockcroft e Gault). La conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 volte l'ULN
13. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di selumetinib
14. Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di MEDI4736 o selumetinib o farmaci con struttura chimica o classe simile a MEDI4736 o selumetinib
15. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio
16. Coinvolgimento nella pianificazione e conduzione dello studio (si applica sia al personale AZ che al personale presso il sito dello studio)
17. Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo
18. Peso corporeo <30 kg