目立たない心血管機能障害を軽減するための痩身またはトレーニングの糖尿病介入評価 (Diastolic)

これは単一施設での研究であり、TDR の 12 週間の前向き、無作為化、非盲検、盲検エンドポイント（PROBE）試験の 3 群のベースライン データの横断分析と、標準的な運動プログラムとの比較で構成されます。お手入れ。 臨床追跡調査は6〜12か月後に行われます。

この試験には 2 つの主な目的があります。

1) ベースラインデータセットの多変量解析 (横断研究分析) を通じて、T2DM の若年成人における拡張機能障害の決定要因を MRI で評価して特定する。 2) 拡張機能障害 (拡張期ひずみ速度によって分類される) がいずれかの TDR によって回復できるかどうかを決定する。または運動プログラム（PROBEトライアル）

二次的な目的には次のようなものがあります。

1. 健康な成人における拡張期ひずみ率の基準範囲を決定する

2. PEDSR の評価に最適な電界強度を決定する

   • サンプルサイズ：

   横断分析: サンプルサイズ 100 人の T2DM 参加者は、拡張期染色率の決定要因を同定するために、多変量回帰分析で最大 10 個の変数を検定する検出力が約 80% あり、合計 R2 の推定値は 15% です。

   - プローブトライアル:

   フェーズ II への参加に同意したフェーズ I の参加者全員がランダムに割り当てられます。 研究者らは、以前の研究の経験に基づいて、最初のデータ収集セッション後の減少率は最大 10% であると予想しています。 したがって、約 90 人の参加者が 3 つのアームにランダムに割り当てられると予想されます (グループあたり約 30 人)。 検出力の計算は、Investigators のパイロット MRC 研究に基づいています。 T2DM患者の拡張期ひずみ速度は1.5s-1、標準偏差は0.2s-1でした。 これに基づくと、各グループ 30 人の患者は、アルファ = 0.025 と仮定すると、0.2s-1 のピーク早期拡張期ひずみ率 (PEDSR) のグループ間差を検出する検出力が 80% になります。 (2 つの主な比較を可能にするため、つまり TDR と標準治療、運動と標準治療）、最大 30% の脱落者が発生します。 このような改善により、ひずみ速度 (1.7 s-1) は肥満対照 (1.8 s-1) で見られるものと同様になりますが、それでも痩せた対照 (2.0 s-1) よりは低くなります。

   • ランダム化:

   ランダム化は、性別、男性と女性で異なる左心室リモデリングプロセスを考慮した上で、およびベースライン血糖降下療法（GLP-1、DPP-IV、またはSGLT-2のいずれか、またはこれらのいずれも行わない）によって階層化されます。 最終分析を行う統計学者は、治療グループについて知らされていません。

   - 健全なコントロール:

   20人の健康な対照者が採用され、すべてのベースライン措置のみが実施されます。 この集団は、関連するスキャナーで正常範囲を確認するのに役立ち、ベースラインデータの断面分析に情報を提供し、研究エンドポイントの比較グループを提供します。つまり、介入が T2DM 集団の正常な拡張機能への復帰を引き起こしたかどうかを判断します。

   - テスト再テスト MRI サブスタディ:

   1.5 および 3T での MRS の検査と再検査の再現性を調べるオプションのサブ研究は、2 回目のスキャンを受ける意思のある選択された参加者に対して実施されます。 このサブスタディの詳細は以下に提供されます。 上で概説したように、PEDSR の評価に推奨される磁界強度は 1.5T です。 ただし、3T イメージングの S/N 比が高いため、心筋トリグリセリドの MRS は 3T の方が優れている可能性がありますが、直接の比較は行われていません。

   メイン研究に登録された参加者は、10 名の参加者が募集されるまで、再現性サブ研究に参加する意思があるかどうか尋ねられます。 これらの参加者は、心筋トリグリセリドと PEDSR を評価するために、3T プラットフォーム上でさらに 20 分間のスキャンを実施します。 3T スキャンは、前述したように心筋ひずみ率を計算するためのローカライザー、シネ長軸 4 チャンバー、3 チャンバー、中央の短軸で構成され、その後、心筋トリグリセリド含有量の計算を可能にする心室中隔の単一ボクセル H+ MRS が続きます。 この検査では造影剤は投与されません。

   - 統計分析：

   断面分析:

   これらの分析の目的は、T2DM 患者における拡張機能障害の決定要因を特定することです。 結果と潜在的な説明変数は、正規分布する連続変数の平均 (標準偏差)、非正規分布する連続変数の中央値 (四分位範囲)、およびカテゴリ変数のカウント (パーセンテージ) を使用して要約されます。 我々は、糖尿病の期間、年齢、性別、心筋および肝臓のトリグリセリド含量、心筋灌流予備力、血圧、HBA1c、血圧、心筋細胞外量などの潜在的な説明変数を含めることを期待しています。 次に、単変量線形回帰モデルに拡張期ひずみ率を結果として当てはめ、検討中の各説明変数を共変量として順に当てはめて、拡張期ひずみ率に関連する要因を特定します。 拡張期ひずみ速度との有意な一変量関連がある変数は、多変量回帰分析に入力され、拡張期ひずみ速度との独立した関連性が決定されます。 冗長な変数は、有意水準 0.05 に基づいて段階的に削除されます。

   - PROBE トライアル/フェーズ II:

   これらの分析の目的は、TDR 群と標準治療群間、および運動群と標準治療群の間で 12 週間の主要アウトカム (拡張期緊張率) を比較することです。 これは原理研究の証明であり、介入の実行可能性ではなく、治療効果の大きさに主に関心があるため、一次分析はプロトコルごとの分析になります。 CONSORT図が生成されます。 ベースラインおよび各追跡調査で、結果と記述変数は、正規分布する連続変数の平均 (標準偏差)、非正規分布する連続変数の中央値 (四分位範囲)、およびカテゴリ変数のカウント (パーセンテージ) を使用してアームごとに要約されます。 。 各介入は対照群と比較されます（つまり、 TDR 対標準治療および運動対標準治療)、線形回帰を使用して、複数の代入方法を使用して欠落している結果データを代入できるようにします。 必要に応じて、線形回帰モデルの仮定が維持されるように、結果変数が適切に変換されます。

   - 健全なコントロール:

   これらの分析の目的は、健康な個人の拡張期緊張率を定量化することですが、これは現時点では不明です。 これらの分析は、PROBE 試験の結果を解釈するための背景を提供しますが、探索的であると考えられているため、T2DM 患者と健常対照との間の正式な比較には使用されません。 PROBE 試験で使用される結果と記述変数のベースラインの概要は、正規分布する連続変数の平均 (標準偏差)、非正規分布する連続変数の中央値 (四分位範囲)、およびカテゴリ変数のカウント (パーセンテージ) を使用して生成されます。 。

   これらの検査の結果、予期せぬ重大な所見が生じた場合、それらは患者の一般医に伝えられます。 これは、健康な対照の同意書に記載されます。

   - テストの再テスト:

   これらの分析の目的は、3T スキャナー (ゴールドスタンダード) で測定された拡張期ひずみ速度が 1.5T スキャナーで測定された拡張期ひずみ速度と同等かどうかを判断することです。 テストと再テストのサブ研究に参加する人の記述的特徴が要約されます。 拡張期ひずみ速度は、スキャナーによって必要に応じて平均 (標準偏差) または中央値 (四分位範囲) を使用して要約されます。 ブランド-アルトマンの合意限度額が作成されます。

   研究の正式な終了は、最後に募集された患者の最終12週間評価後に行われます。

   さらに2回のフォローアップ訪問を実施し、6か月と12か月（または研究終了時）に維持状態を評価します。 体重、血圧、脂質プロファイル、血糖コントロールに関するデータを収集します。 患者は、医療社会福祉情報センターに報告することにより、臨床記録と病院エピソード統計のレビューを通じて、研究者が長期追跡調査（10年間）にアクセスすることに同意するよう求められます。

   • 研究介入:

   募集された参加者は、PROBE 研究の 3 つのグループのいずれかにランダムに割り当てられます。 1. NICE ガイダンスに基づく標準治療とライフスタイルのアドバイス、または 2. 完全食事代替 (TDR)、または 3. 監視付き運動トレーニング。

   • 参加者のコンプライアンス:

   TDR グループ参加者のコンプライアンス:

   TDR を使用した LED/VLED に関する以前の研究では、適合率が 70 ～ 80% であることが示されています。 TDR グループと運動グループの両方の患者は、コンプライアンスを奨励し、サポートを提供するために研究者と定期的に連絡をとります。 標準治療グループには、提案されたライフスタイルの変更への遵守を促すために毎週電話がかかります。 参加者には、約 3 ～ 4 時間かかる 3 つの評価をそれぞれ完了すると、50 ポンドの報酬が提供されます。 ただし、TDR 群の患者で 1 週目に 4% を超える体重減少、4 週目に 10% を超える体重減少が達成されない患者は不適合とみなされ、研究から除外されます。

   演習グループ参加者のコンプライアンス:

   コンプライアンスは、監視付きセッションへの出席によって評価されます。 最初の 4 週間の監視下セッションの参加回数が 3 分の 2 未満であるエクササイズ部門の参加者は除外されます（必要に応じて、この決定には PI の裁量が適用されます）。

   - 投薬計画の変更:

   低血糖症および症候性低血圧の潜在的なリスクのため。登録時の投薬は、TDR グループと運動トレーニング グループの両方について、最初と研究全体を通して調整する必要があります。

   TDRグループにランダムに割り付けられた参加者：同様の介入（8週間）を伴う最近発表された研究で以前にアドバイスされたように、ベースライン研究の前にすべての血糖降下療法を中止するよう求められます。 メトホルミンとスルホニル尿素は、TDR 開始の 72 時間前に中止されます。 DPP IV 阻害剤 2、GLP-1 療法および SGLT2 は、TDR 開始の 2 週間前に中止されます。 降圧薬は、TDR 開始日に中止されます。 食事療法中は血圧が大幅に低下する可能性が高いため（SBPの平均低下は約20mmHG）、これは安全策です。 薬剤は DiRECT 研究プロトコル (補足資料を参照) に合わせて調整されますが、患者の最善の利益のためには個別の臨床決定が必要な場合があるため、薬剤の変更は最終的には研究臨床医の裁量で行われます。 血圧は、DiRECT プロトコールに従って、臨床レビューセッションで研究全体を通じて監視されます。 他の症状の治療と心血管疾患の一次予防（例：心臓病） スタチン）は継続します。 これについては、最初の面談時に詳細に話し合い、個人レベルで決定されます。 さらに、病歴が調べられ、便秘やその他のボウル関連の問題の既往がある参加者には、その発生を防ぐために繊維サプリメント、つまりフィボーゲルが処方されます。 研究期間中、参加者には習慣的なレベルの身体活動を継続するよう依頼します。

   12 週間のプログラムが完了する前に過剰な体重の 50% 減少を達成した参加者は、維持食に戻り、12 週間で評価を完了します。

   参加者は運動トレーニングにランダムに割り当てられます。治験の臨床医による投薬のレビューを受けます。 HbA1c ≤ 8% で現在スルホニル尿素を服用している人は、最初の運動セッションの 72 時間前に用量を 50% 減らすことになります。 彼らの治療計画は引き続き減量され、スルホニル尿素から始めて、該当する場合は血糖コントロールに従って現在のSGLT、DPP-IV、またはGLP-1療法に移行します。 後者の治療法は、低血糖症のリスクが比較的低いため、最後に漸増されます。 HbA1c ≤ 8% でスルホニル尿素を服用していない参加者については、治験の臨床医は、処方された治療法の種類と組み合わせを考慮して、血糖降下療法を個別に漸増します。 研究臨床医が患者の最善の利益のために変更が必要であると判断しない限り、他のすべての薬剤は維持されます。 あらゆる変化は CRF に記録され、分析で統計的に調整されます。

   - 心理的サポート:

   このサポートは、再発予防戦略を含む健康指導アプローチの形で提供されます。 この働き方モデルは、健康心理学と行動医学の原則と、ヘルスコーチングと動機付け面接のスキルと態度を採用した患者中心のアプローチに基づいています。 目的は、参加者自身の内発的動機に焦点を当て、障壁を探索し、個人的に決定した解決策の開発を奨励することです。 最初の臨床相談では、TDR またはトレーニング プログラムに参加することで得られる参加者の利益と、発生する可能性のある潜在的な障壁を確認し、解決策を個別化することができます。 これは参加者が持ち帰るために記録され、電話/対面でのフォローアップとグループ サポートの基礎となります。 これらのアプローチが行動の変化に有益な影響を与えるという複数の情報源からの証拠が集まっています。

   - 参加者の臨床レビュー:

   すべての参加者は、健康指導時に無作為化後の最初の臨床レビューを受けます。 調停計画の中止および/または縮小後の各参加者の継続的な安全を確保するために、参加者は最初の4週間は週に1回、その後は2週間ごとに基本的な臨床レビューに招待されます。 彼らは無作為化後、合計6回の審査（第1、2、4、6、8、12週目）に参加するほか、第3週と第10週に電話相談を受けることになる。 これらの臨床検査では、血圧、空腹時血糖値、体重が測定されます。 これはお知らせです。 a) 必要な薬剤の追加変更、および b) TDR への遵守 (そのグループの場合)。 さらに、血糖コントロールに関する症状や懸念がある場合、すべての参加者は糖尿病チームからの電話サポートにアクセスできます。 審査は、レスター糖尿病センターの糖尿病医学を専門とする治験臨床医の監督の下、資格のある看護師によって行われます。 これらの診察で薬の変更が行われた場合は、手紙で患者の GP に通知されます。

   12週間の介入の終わりに、すべての参加者の投薬が再度検討され、再導入される投薬は以前と現在のHbA1cおよび血圧に基づいて個人に合わせて調整されます。 このレビューは経験豊富な治験臨床医によって行われ、結果は患者のかかりつけ医および一般医に伝えられます。

   - 血糖モニタリング:

   各参加者には、提供される標準化された血糖日記に記録できる、毎日複数回の指刺検査を可能にするための設備が提供されます。 これにより、あらゆる低血糖イベント（以下に定義）を捕捉し、必要に応じて薬剤を調整することが可能になります。 さらに、投薬の変更や介入への遵守状況の確認によって再び対処できる高血糖を把握することもできます。 さらに、血糖コントロールは臨床審査セッションで空腹時血糖値とHbA1cレベルで監視されます。

   - 採用戦略:

   採用段階は、倫理、研究ガバナンス、規制当局の承認が得られ次第開始されます。 以下に概説するように、潜在的な参加者が特定され、さまざまな環境からこの研究に参加するようアプローチされます。 フェーズ I に参加している人は研究のフェーズ II に入ることが想定されているため、これらの戦略は両方のフェーズに適用できます。

   私たちはプライマリケア全体にわたる広範なつながりをこの研究に活用します。 私たちは、地域（ヒンクレー、メルトン・モーブレイ、オーカムなど）にある専門医の糖尿病外来診療所、糖尿病および二次治療のための中間治療部門（ICD）をターゲットとしています。私たちは、大規模な治療が行われているレスター王立診療所の肥満外科サービスと良好な連携を保っています。適格な人々のコホートは、手術の紹介リストに存在します。以前に LDC での他の研究研究に参加し、追加の研究に参加する意欲を示した潜在的に適格な患者も、郵送による招待状を受け取ります。 私たちは、さらなる研究への参加に興味を示した人々の連絡先情報と基本データを含むボランティアデータベースを保有しています。LDC が調整した 2 つの研究研究に最近参加した T2DM の若者のリストもあります。 、対象となる可能性のある将来の研究のために連絡を受けることに同意した人。 私たちの PPI 委員会は、痩身クラブやウェイト ウォッチャーなどのリスクのあるグループにアプローチすることも推奨しています。 したがって、私たちは地元コミュニティ内のそのようなグループに連絡し、研究チームは同意するグループで募集運賃を実行します。

   臨床医、一般医、看護師、その他の医療専門家向けに地域で開催されるイベントを通じて、この研究に対するさらなる認識と関心が生まれます。 研究チームのさらなるメンバーは、研究を宣伝し、情報を配布するために、他の適切な地域イベントや会議に参加する予定です。 私たちは、基本的な研究情報と最新の患者情報シートへのリンクを含む研究ウェブサイトを作成します。また、患者が電子メールで研究チームに直接問い合わせることができるお問い合わせボタンも付いています。 また、私たちのグループ（http://www.leicestershirediabetes.org.uk）、NIHRレスター心血管BRU、およびNIHRレスター・ラフバラーの食事、ライフスタイルによって設計および管理されているレスターシャー糖尿病のWebサイトにこの研究へのリンクを作成します。および身体活動 BRU。 この研究分野に関する背景情報、対象基準に関する研究の内容、および詳細についての連絡先の詳細を提供します。 これらの Web サイトでは通常どおり、これはすべて専門用語で書かれています。 私たちのグループが実施した以前の研究も、UHL トラストとレスター大学のイントラネット上で研究を宣伝することで成功を収めており、今回の研究でも同様に行う予定です。 これには、研究のロゴ、名前、研究チームの簡単な概要、連絡先の詳細が記載された小さな広告が含まれます。 興味のある人は誰でもさらなる情報をリクエストできます。 興味を示し、基本的な包含/除外基準を満たしている場合には、招待状パックが郵送されます。 自己推薦があり、包含/除外基準を満たす一般のメンバーを募集します。 私たちは、この研究を宣伝するポスターを、一般開業医（同意する人）、糖尿病クリニックの薬局、ジム、掲示板などの他の地域の環境に貼ります。 また、私たちはデジタルメディアやソーシャルメディア（フェイスブックやツイッターなど）を利用して研究を促進する一方、研究に関する関心や患者からのフィードバックは他のメディア媒体（例： 可能な場合は、プレスリリース、ラジオ）。

   健康な対照者は、多様な民族のスタッフグループを擁する大学とトラストでの研究を宣伝するポスターや、上記の研究広告を通じて募集されます。