Avaliação interventiva em diabetes de emagrecimento ou treinamento para diminuir a disfunção cardiovascular discreta (Diastolic)

Este é um estudo de centro único, que incluirá uma análise transversal dos dados de linha de base de um estudo prospectivo, randomizado, aberto, de ponto final cego (PROBE) de 3 braços de 12 semanas de TDR e um programa de exercícios em comparação com o padrão Cuidado. O acompanhamento clínico ocorrerá em 6-12 meses.

O julgamento tem dois objetivos principais:

1) Identificar os determinantes da disfunção diastólica, avaliados por ressonância magnética, em adultos jovens com DM2 por meio de análise multivariada do conjunto de dados de linha de base (análise de estudo transversal) 2) Determinar se a disfunção diastólica (classificada pela taxa de tensão diastólica) pode ser revertida por qualquer TDR ou um programa de exercícios (estudo PROBE)

Os objetivos secundários incluem:

1. Determinar o intervalo de referência para a taxa de tensão diastólica em adultos saudáveis

2. Determinar a força de campo ideal para a avaliação de PEDSR

   • Tamanho da amostra:

   Análise transversal: Uma amostra de 100 participantes com DM2 terá aproximadamente 80% de poder para testar até 10 variáveis ​​em uma análise de regressão multivariada, com um R2 combinado estimado de 15%, para a identificação dos determinantes da taxa de manchas diastólicas.

   - Teste de SONDA:

   Todos os participantes da Fase I que concordarem em participar da Fase II serão randomizados. Os investigadores esperam, com base na experiência de estudos anteriores, uma taxa de atrito de até 10% após a primeira sessão de coleta de dados. Portanto, espera-se que aproximadamente 90 participantes sejam randomizados para os três braços (aproximadamente 30/grupo). O cálculo de potência é baseado no estudo piloto MRC do Investigators. Os pacientes com DM2 apresentaram taxa de deformação diastólica de 1,5 s-1 com desvio padrão de 0,2 s-1. Com base nisso, 30 pacientes por grupo terão 80% de poder para detectar uma diferença entre os grupos no pico da taxa de tensão diastólica precoce (PEDSR) de 0,2 s-1 assumindo alfa = 0,025 (para permitir duas comparações primárias, ou seja, TDR vs tratamento padrão e exercício vs tratamento padrão) e um máximo de 30% de desistência. Tal melhoria resultaria em uma taxa de esforço (1,7 s-1) semelhante à observada nos controles obesos (1,8 s-1), mas ainda menor do que nos controles magros (2,0 s-1).

   • Randomization:

   A randomização será estratificada por sexo, dados diferentes processos de remodelação ventricular esquerda em homens e mulheres, e por terapia de redução da glicose basal (qualquer GLP-1, DPP-IV ou SGLT-2 vs nenhum destes). O estatístico que realizar a análise final será cego para os grupos de tratamento.

   - Controles saudáveis:

   Vinte controles saudáveis ​​serão recrutados e realizarão apenas todas as medidas de linha de base. Essa população servirá para confirmar os intervalos normais nos scanners relevantes e informará a análise transversal dos dados basais e fornecerá um grupo de comparação para os desfechos do estudo, ou seja, determinará se as intervenções causaram reversão à função diastólica normal na população com DM2.

   - Teste Re-Teste Sub-estudo de RM:

   Um subestudo opcional examinando a reprodutibilidade teste-reteste de MRS em 1,5 e 3T será realizado em participantes selecionados dispostos a se submeter a uma segunda varredura. Detalhes deste sub-estudo são fornecidos abaixo. Conforme descrito acima, nossa força de campo preferida para a avaliação do PEDSR é 1,5T. No entanto, devido ao maior sinal para ruído da imagem 3T, a ERM para triglicerídeos miocárdicos pode ser melhor em 3T, mas não houve comparações diretas.

   Os participantes inscritos no estudo principal serão questionados se estariam dispostos a participar do subestudo de reprodutibilidade, até que dez participantes tenham sido recrutados. Esses participantes realizarão uma varredura adicional de 20 minutos na mesma plataforma 3T para avaliar triglicerídeos miocárdicos e PEDSR. A varredura 3T consistirá em localizadores, cine eixo longo 4 câmaras, 3 câmaras e eixo curto no meio para cálculo das taxas de deformação miocárdica conforme descrito anteriormente, seguido por voxel único H+ MRS do septo interventricular para permitir o cálculo do conteúdo de triglicerídeos miocárdicos. Nenhum contraste será administrado durante este exame.

   - Análise Estatística:

   Análise transversal:

   O objetivo dessas análises é identificar os determinantes da disfunção diastólica em indivíduos com DM2. Resultados e potenciais variáveis ​​explicativas serão resumidos usando média (desvio padrão) para variáveis ​​contínuas normalmente distribuídas, mediana (intervalo interquartílico) para variáveis ​​contínuas não normalmente distribuídas e contagem (porcentagem) para variáveis ​​categóricas. Antecipamos a inclusão das seguintes variáveis ​​explicativas potenciais: duração do diabetes, idade, sexo, teor de triglicerídeos miocárdico e hepático, reserva de perfusão miocárdica, pressão arterial, HBA1c, pressão arterial e volume extracelular miocárdico. Os modelos de regressão linear univariada serão então ajustados com a taxa de tensão diastólica como resultado e cada uma das variáveis ​​explicativas consideradas como a covariável, por sua vez, para identificar os fatores associados à taxa de tensão diastólica. As variáveis ​​que têm uma associação univariada significativa com a taxa de tensão diastólica serão inseridas em uma análise de regressão multivariada para determinar associações independentes com a taxa de tensão diastólica. As variáveis ​​redundantes serão removidas de forma gradual, com base em um nível de significância de 0,05.

   - Estudo PROBE/Fase II:

   O objetivo dessas análises é comparar o resultado primário (taxa de tensão diastólica) em 12 semanas entre o TDR e os braços de tratamento padrão e entre os braços de exercício e tratamento padrão. A análise primária será uma análise por protocolo, pois este é um estudo de prova de princípio em que estamos interessados ​​principalmente no tamanho do efeito do tratamento, em vez da praticabilidade da intervenção. Um diagrama CONSORT será produzido. Na linha de base e em cada acompanhamento, as variáveis ​​de resultado e descritivas serão resumidas por braço usando média (desvio padrão) para variáveis ​​contínuas normalmente distribuídas, mediana (intervalo interquartil) para variáveis ​​contínuas não normalmente distribuídas e contagem (porcentagem) para variáveis ​​categóricas . Cada intervenção será comparada com o grupo controle (i.e. TDR v cuidado padrão e Exercício v cuidado padrão) usando regressão linear para permitir que os dados de resultados ausentes sejam imputados usando vários métodos de imputação. Se necessário, a variável de resultado será adequadamente transformada para que as hipóteses do modelo de regressão linear sejam mantidas.

   - Controles saudáveis:

   O objetivo dessas análises é quantificar a taxa de tensão diastólica de indivíduos saudáveis, pois isso é atualmente desconhecido. Essas análises fornecerão o contexto para interpretar os resultados do estudo PROBE e não têm poder para uma comparação formal entre pacientes com DM2 e controles saudáveis, pois são consideradas exploratórias. Um resumo da linha de base do resultado e das variáveis ​​descritivas usadas no estudo PROBE será produzido usando média (desvio padrão) para variáveis ​​contínuas normalmente distribuídas, mediana (intervalo interquartílico) para variáveis ​​contínuas não normalmente distribuídas e contagem (porcentagem) para variáveis ​​categóricas .

   Caso ocorram resultados inesperados e significativos como resultado desses testes, eles serão comunicados ao médico de família do paciente. Isso será declarado no formulário de consentimento para os controles saudáveis.

   - Teste re-teste:

   O objetivo dessas análises é determinar se a taxa de deformação diastólica medida em um scanner 3T (padrão ouro) é comparável àquela medida em um scanner de 1,5T. As características descritivas dos participantes do subestudo teste-reteste serão resumidas. A taxa de tensão diastólica será resumida usando média (desvio padrão) ou mediana (faixa interquartil), conforme apropriado, pelo scanner. Os Limites de Acordo de Bland-Altman serão produzidos.

   O fim formal do estudo ocorrerá após a avaliação final de 12 semanas do paciente final recrutado

   Faremos mais duas visitas de acompanhamento para avaliar a manutenção em 6 e 12 meses (ou no final do estudo). Coletaremos dados de peso, pressão arterial, perfil lipídico e controle glicêmico. Os pacientes serão solicitados a consentir que os investigadores acessem o acompanhamento de longo prazo (10 anos) por meio da revisão de registros clínicos e estatísticas de episódios hospitalares por meio de sinalização com o Centro de Informações de Saúde e Assistência Social.

   • Intervenções do estudo:

   Os participantes recrutados serão randomizados para um dos três grupos do estudo PROBE; 1. Padrão de cuidados de acordo com a orientação do NICE mais conselhos sobre estilo de vida ou 2. Reposição dietética total (TDR) ou 3. Treinamento físico supervisionado.

   • Conformidade do participante:

   Conformidade dos Participantes do Grupo TDR:

   Estudos anteriores com LED/VLED com TDR indicaram que a conformidade está entre 70-80%. Os pacientes dos grupos TDR e de exercícios terão contato regular com os investigadores para incentivar a adesão e oferecer suporte. O grupo de tratamento padrão também receberá telefonemas semanais para encorajar o cumprimento das mudanças de estilo de vida sugeridas. Os participantes receberão uma compensação de £ 50 por concluir cada uma das três avaliações, que levará aproximadamente 3 a 4 horas. No entanto, os pacientes no braço TDR que não atingirem uma perda de > 4% do peso corporal na semana 1 e 10% na semana quatro serão considerados não aderentes e excluídos do estudo.

   Conformidade dos Participantes do Grupo de Exercícios:

   A adesão será avaliada pela presença nas sessões supervisionadas. Os participantes do braço de exercícios que comparecerem a menos de dois terços das sessões supervisionadas nas primeiras 4 semanas serão excluídos (o critério do PI será aplicado a esta determinação quando necessário).

   - Alterações do regime medicamentoso:

   Devido ao risco potencial de hipoglicemia e hipotensão sintomática; a medicação na inscrição precisará ser ajustada inicialmente e ao longo do estudo, tanto para o TDR quanto para os grupos de treinamento físico.

   Participantes randomizados para o grupo TDR:Será solicitado a descontinuar todas as terapias de redução da glicose antes do estudo inicial, conforme previamente aconselhado para um estudo publicado recentemente com intervenção semelhante (de 8 semanas). A metformina e as sulfonilureias devem ser descontinuadas 72 horas antes do início do TDR. Inibidores DPP IV 2, terapias com GLP-1 e SGLT2s serão descontinuados 2 semanas antes do início do TDR. Os medicamentos anti-hipertensivos serão interrompidos no dia em que o TDR for iniciado. Esta é uma medida de segurança porque a pressão arterial provavelmente cairá substancialmente (queda média na PAS ~ 20mmHG) na dieta. A medicação será ajustada ao protocolo do estudo DiRECT (consulte o material complementar), no entanto, decisões clínicas individuais podem ser necessárias para o melhor interesse do paciente e, portanto, quaisquer alterações na medicação são feitas a critério do(s) clínico(s) do estudo. A pressão arterial será monitorada durante todo o estudo nas sessões de revisão clínica de acordo com o protocolo DiRECT. Tratamentos para outras condições e prevenção primária de doenças cardiovasculares (por exemplo, estatinas) será continuado. Isso será discutido em detalhes e decidido no nível do indivíduo, na consulta inicial. Além disso, seu histórico médico será obtido e qualquer participante com histórico de constipação e outros problemas relacionados à tigela receberá um suplemento de fibra, ou seja, fybogel, para ajudar a prevenir sua ocorrência. Pediremos aos participantes que continuem com seus níveis habituais de atividade física ao longo do estudo.

   Os participantes que atingirem uma redução de 50% no excesso de massa corporal antes da conclusão do programa de 12 semanas reverterão para uma dieta de manutenção e completarão as avaliações em 12 semanas.

   Participantes randomizados para treinamento de exercícios: terão sua medicação revisada pelo clínico do estudo. Aqueles com HbA1c ≤ 8% que estão tomando uma sulfonilureia inicialmente terão a dose reduzida em 50% 72 horas antes da primeira sessão de exercício. Seus regimes continuarão a ser reduzidos, começando com a sulfonilureia e, em seguida, movendo-se, quando aplicável, para as terapias atuais de SGLT ou DPP-IV ou GLP-1 de acordo com o controle glicêmico. As últimas terapias serão reduzidas por último devido ao seu baixo risco relativo de eventos hipoglicêmicos. Para os participantes com HbA1c ≤ 8% que não estão tomando uma sulfonilureia, o clínico do estudo diminuirá a terapia de redução da glicose individualmente, levando em consideração a classe e a combinação de terapias prescritas. Todos os outros medicamentos serão mantidos, a menos que o clínico do estudo considere que alterações são necessárias para o melhor interesse do paciente. Quaisquer alterações serão registradas no CRF e ajustadas estatisticamente na análise.

   - Apoio psicológico:

   Este apoio será fornecido na forma de uma abordagem de coaching de saúde com a inclusão de estratégias de prevenção de recaídas. Este modelo de trabalho é baseado em uma abordagem centrada no paciente que emprega princípios da psicologia da saúde e da medicina comportamental, e as habilidades e atitudes do coaching de saúde e da entrevista motivacional. O objetivo é focar nos próprios motivadores intrínsecos dos participantes, explorar barreiras e encorajar o desenvolvimento de soluções determinadas pessoalmente. A consulta clínica inicial permitirá uma revisão dos ganhos do participante ao se envolver no TDR ou programa de treinamento e possíveis barreiras que possam surgir e individualizar soluções. Isso será gravado para o participante levar e formará a base do acompanhamento telefônico/face a face e suporte de grupo. Há uma convergência de evidências de várias fontes de que essas abordagens impactam beneficamente a mudança comportamental.

   - Revisão clínica do participante:

   Todos os participantes terão uma revisão clínica inicial após a randomização no momento de seu treinamento de saúde. A fim de garantir a segurança contínua de cada participante após a descontinuação e/ou redução do regime de mediação, eles serão convidados para uma revisão clínica básica uma vez por semana durante as primeiras quatro semanas e quinzenalmente a partir de então. Eles participarão de seis avaliações após a randomização no total (semanas 1,2,4,6,8 e 12), além de receber uma consulta por telefone nas semanas 3 e 10. Nessas avaliações clínicas, serão medidos a pressão arterial, a glicose em jejum e o peso. Isto é para informar; a) quaisquer alterações adicionais na medicação que precisem ser feitas e b) adesão ao TDR (se nesse grupo). Além disso, todos os participantes terão acesso ao suporte telefônico da equipe de diabetes em caso de qualquer sintoma ou preocupação com o controle glicêmico. As revisões serão realizadas por uma enfermeira qualificada, sob a supervisão de um clínico do estudo especializado em medicina diabética no Leicester Diabetes Centre. Quaisquer alterações na medicação feitas nessas visitas serão comunicadas ao médico de família do paciente por carta.

   No final da intervenção de 12 semanas, a medicação de todos os participantes será revisada novamente e qualquer medicação reintroduzida será adaptada ao indivíduo com base na HbA1c anterior e atual e nas pressões sanguíneas. Esta revisão será realizada por um(s) clínico(s) de estudo experiente(s) e o resultado será comunicado ao médico habitual e ao clínico geral do paciente.

   - Monitorização da glicemia:

   Cada participante receberá as provisões para permitir vários testes diários de picada no dedo, que podem ser registrados em um diário padronizado de glicose no sangue que será fornecido. Isso nos permitirá capturar quaisquer eventos hipoglicêmicos (conforme definido abaixo) e ajustar a medicação de acordo, se necessário. Além disso, seremos capazes de capturar qualquer hiperglicemia que possa ser novamente tratada por alterações na medicação e revisão da adesão à intervenção. Além disso, o controle glicêmico será monitorado em sessões de revisão clínica com glicemia de jejum e níveis de HbA1c.

   - Estratégias de recrutamento:

   A fase de recrutamento começará assim que a ética, a governança de pesquisa e a aprovação regulatória forem concedidas. Os participantes em potencial serão identificados e abordados para participar deste estudo a partir de várias configurações diferentes, conforme descrito abaixo. Prevê-se que os participantes da fase I entrarão na fase II do estudo e, portanto, essas estratégias são aplicáveis ​​a ambas as fases.

   Temos extensas ligações entre os cuidados primários que utilizaremos para este estudo. Nosso alvo são os ambulatórios especializados em diabetes localizados na comunidade (por exemplo, Hinckley, Melton Mowbray e Oakham), a Divisão de Cuidados Intermediários (ICD) para diabetes e cuidados secundários. existe uma coorte de pessoas elegíveis na lista de encaminhamento para cirurgia. Os pacientes potencialmente elegíveis que já participaram de outros estudos de pesquisa no LDC e indicaram interesse em participar de estudos adicionais também receberão um convite postal. Mantemos um banco de dados de voluntários com informações de contato e dados básicos de pessoas que manifestaram interesse em participar de mais pesquisas, temos uma lista de jovens adultos com DM2 que participaram recentemente de duas pesquisas, coordenadas pelo LDC , que consentiram em ser contatados para futuros estudos de pesquisa para os quais possam ser elegíveis. Nosso comitê de PPI também recomendou a abordagem de grupos de risco, como clubes de emagrecimento/vigilantes do peso. Portanto, entraremos em contato com esses grupos dentro da comunidade local e a equipe de pesquisa fará as tarifas de recrutamento nos grupos que concordarem.

   Conscientização adicional e interesse no estudo serão gerados por meio de eventos organizados localmente para médicos, clínicos gerais, enfermeiros e outros profissionais de saúde. Outros membros da equipe de pesquisa participarão de outros eventos e reuniões comunitários apropriados para divulgar o estudo e distribuir informações. Criaremos um site de estudo que conterá informações básicas do estudo e um link para a folha de informações mais recente do paciente, com um botão de contato que permite que os pacientes se autoencaixem diretamente à equipe do estudo por e-mail. Também criaremos um link para este estudo no site de diabetes de Leicestershire, projetado e mantido por nosso grupo (http://www.leicestershirediabetes.org.uk), o NIHR Leicester Cardiovascular BRU e o NIHR Leicester-Loughborough Diet, Lifestyle e atividade física BRU. Forneceremos algumas informações básicas sobre esta área de pesquisa, o que é o estudo sobre os critérios de inclusão e detalhes de contato para mais informações. Tudo isso será escrito em terminologia leiga, como de costume para esses sites. Estudos anteriores conduzidos por nosso grupo também tiveram sucesso ao anunciar o estudo no UHL Trusts e na intra-net da Universidade de Leicester, o que também faremos para este estudo. Isso envolve um pequeno anúncio com o logotipo do estudo, nome, sinopse muito breve e detalhes de contato da equipe de pesquisa. Qualquer pessoa interessada pode solicitar mais informações. Eles receberão um pacote de convite por correio, caso manifestem interesse e atendam aos critérios básicos de inclusão/exclusão. Recrutaremos membros do público que se autorremetam e que atendam aos critérios de inclusão/exclusão. Colocaremos cartazes anunciando o estudo em outros locais da comunidade, como consultórios de GP (que concordem), clínicas de diabetes, farmácias, academias e quadros de avisos. Também usaremos a mídia digital e social (como facebook e twitter) para ajudar a promover o estudo, enquanto o interesse e o feedback do paciente em relação ao estudo serão gerados por outros meios de comunicação (por exemplo, comunicados de imprensa, rádio) sempre que possível.

   Os controles saudáveis ​​serão recrutados por meio de cartazes anunciando o estudo na Universidade e no Trust, ambos com diversos grupos étnicos de funcionários, e por meio dos anúncios do estudo listados acima.