Diabete Valutazione interventistica del dimagrimento o allenamento per ridurre la disfunzione cardiovascolare poco appariscente (Diastolic)

Si tratta di uno studio a centro singolo, che comprenderà un'analisi trasversale dei dati di base di uno studio prospettico, randomizzato, in aperto, in cieco (PROBE) a 3 bracci di 12 settimane di TDR e un programma di esercizi rispetto allo standard cura. Il follow-up clinico avverrà a 6-12 mesi.

La sperimentazione ha due obiettivi primari:

1) Identificare i determinanti della disfunzione diastolica, valutati mediante risonanza magnetica, nei giovani adulti con T2DM attraverso l'analisi multivariata del set di dati di riferimento (analisi dello studio trasversale) 2) Determinare se la disfunzione diastolica (classificata in base alla velocità di deformazione diastolica) può essere invertita da entrambi i TDR o un programma di esercizi (prova PROBE)

Gli obiettivi secondari includono:

1. Determinare l'intervallo di riferimento per la velocità di deformazione diastolica negli adulti sani

2. Determinare l'intensità di campo ottimale per la valutazione di PEDSR

   • Misura di prova:

   Analisi trasversale: una dimensione del campione di 100 partecipanti con T2DM avrà circa l'80% di capacità di testare fino a 10 variabili in un'analisi di regressione multivariata, con un R2 combinato stimato del 15%, per l'identificazione dei determinanti del tasso di colorazione diastolica.

   - Prova SONDA:

   Tutti i partecipanti della Fase I che accettano di prendere parte alla Fase II saranno randomizzati. Gli investigatori si aspettano, sulla base dell'esperienza di studi precedenti, un tasso di abbandono fino al 10% dopo la prima sessione di raccolta dati. Pertanto, circa 90 partecipanti dovrebbero essere randomizzati nei tre bracci (circa 30/gruppo). Il calcolo della potenza si basa sullo studio MRC pilota di Investigators. I pazienti con T2DM avevano una velocità di deformazione diastolica di 1,5 s-1 con deviazione standard di 0,2 s-1. Sulla base di ciò, 30 pazienti per gruppo avranno l'80% di capacità di rilevare una differenza tra i gruppi nella velocità di deformazione diastolica precoce di picco (PEDSR) di 0,2 s-1 assumendo alfa=0,025 (per consentire due confronti principali, vale a dire TDR vs cura standard ed esercizio vs cura standard) e un abbandono massimo del 30%. Un tale miglioramento comporterebbe una velocità di deformazione (1,7 s-1) simile a quella osservata nei controlli obesi (1,8 s-1) ma ancora inferiore rispetto ai controlli magri (2,0 s-1).

   • Randomizzazione:

   La randomizzazione sarà stratificata per sesso, dati i diversi processi di rimodellamento ventricolare sinistro nei maschi e nelle femmine e per terapia ipoglicemizzante al basale (qualsiasi GLP-1, DPP-IV o SGLT-2 vs nessuno di questi). Lo statistico che intraprende l'analisi finale sarà cieco rispetto ai gruppi di trattamento.

   - Controlli sani:

   Saranno reclutati venti controlli sani e intraprenderanno solo tutte le misure di base. Questa popolazione servirà a confermare gli intervalli normali sugli scanner pertinenti e informerà l'analisi trasversale dei dati di riferimento e fornirà un gruppo di confronto per gli endpoint dello studio, ovvero determinare se gli interventi hanno causato il ritorno alla normale funzione diastolica nella popolazione T2DM.

   - Sottostudio MRI Test Re-Test:

   Un sottostudio facoltativo che esamina la riproducibilità test-retest di MRS a 1,5 e 3T verrà eseguito su partecipanti selezionati che desiderano sottoporsi a una seconda scansione. I dettagli di questo sottostudio sono forniti di seguito. Come indicato sopra, la nostra intensità di campo preferita per la valutazione di PEDSR è 1,5 T. Tuttavia, a causa dell'elevato rapporto segnale-rumore dell'imaging 3T, la MRS per i trigliceridi miocardici potrebbe essere migliore a 3T, ma non ci sono stati confronti diretti.

   Ai partecipanti arruolati per lo studio principale verrà chiesto se sarebbero disposti a prendere parte al sottostudio sulla riproducibilità, fino a quando non saranno stati reclutati dieci partecipanti. Questi partecipanti eseguiranno quindi un'ulteriore scansione di 20 minuti sullo stesso sulla piattaforma 3T per valutare il trigliceride miocardico e il PEDSR. La scansione 3T sarà composta da localizzatori, cine asse lungo 4 camere, 3 camere e asse corto a metà per il calcolo delle velocità di deformazione miocardica come descritto in precedenza, seguito da un singolo voxel H+ MRS del setto interventricolare per consentire il calcolo del contenuto di trigliceridi miocardici. Nessun mezzo di contrasto verrà somministrato durante questo esame.

   - Analisi statistica:

   Analisi trasversale:

   Lo scopo di queste analisi è identificare i determinanti della disfunzione diastolica nei soggetti con DMT2. Il risultato e le potenziali variabili esplicative saranno riassunte utilizzando la media (deviazione standard) per le variabili continue normalmente distribuite, la mediana (intervallo interquartile) per le variabili continue non normalmente distribuite e il conteggio (percentuale) per le variabili categoriali. Prevediamo di includere le seguenti potenziali variabili esplicative: durata del diabete, età, sesso, contenuto miocardico ed epatico di trigliceridi, riserva di perfusione miocardica, pressione arteriosa, HBA1c, pressione arteriosa e volume extracellulare miocardico. I modelli di regressione lineare univariata saranno quindi adattati con la velocità di deformazione diastolica come risultato e ciascuna delle variabili esplicative in esame come covariata a sua volta per identificare i fattori associati alla velocità di deformazione diastolica. Le variabili che hanno un'associazione univariata significativa con la velocità di deformazione diastolica verranno inserite in un'analisi di regressione multivariata per determinare le associazioni indipendenti con la velocità di deformazione diastolica. Le variabili ridondanti verranno rimosse in modo graduale, in base a un livello di significatività di 0,05.

   - Studio PROBE/Fase II:

   Lo scopo di queste analisi è confrontare l'outcome primario (velocità di deformazione diastolica) a 12 settimane tra i bracci TDR e di cura standard e tra i bracci di esercizio e quelli di cura standard. L'analisi primaria sarà un'analisi per protocollo in quanto si tratta di una prova dello studio di principio in cui siamo principalmente interessati alla dimensione dell'effetto del trattamento, piuttosto che alla praticabilità dell'intervento. Verrà prodotto un diagramma CONSORT. Al basale e ad ogni follow-up, l'esito e le variabili descrittive saranno riassunte per braccio utilizzando la media (deviazione standard) per le variabili continue normalmente distribuite, la mediana (intervallo interquartile) per le variabili continue non normalmente distribuite e il conteggio (percentuale) per le variabili categoriali . Ogni intervento sarà confrontato con il gruppo di controllo (es. TDR v cura standard e Esercizio v cura standard) utilizzando la regressione lineare per consentire l'imputazione dei dati sui risultati mancanti utilizzando più metodi di imputazione. Se necessario, la variabile di risultato sarà opportunamente trasformata in modo da mantenere le ipotesi del modello di regressione lineare.

   - Controlli sani:

   Lo scopo di queste analisi è quello di quantificare la velocità di deformazione diastolica di individui sani in quanto questo è attualmente sconosciuto. Queste analisi forniranno un contesto in cui interpretare i risultati dello studio PROBE e non sono alimentate per un confronto formale tra i pazienti con T2DM e controlli sani in quanto sono considerate esplorative. Verrà prodotto un riepilogo di base del risultato e delle variabili descrittive utilizzate nello studio PROBE utilizzando la media (deviazione standard) per le variabili continue normalmente distribuite, la mediana (intervallo interquartile) per le variabili continue non normalmente distribuite e il conteggio (percentuale) per le variabili categoriali .

   Qualora a seguito di tali esami dovessero emergere rilievi inattesi e significativi, questi verranno comunicati al medico di base del paziente. Questo sarà indicato nel modulo di consenso per i controlli sani.

   - Prova riprova:

   Lo scopo di queste analisi è determinare se la velocità di deformazione diastolica misurata su uno scanner 3T (gold standard) è paragonabile a quella misurata su uno scanner 1.5T. Verranno riassunte le caratteristiche descrittive di coloro che partecipano al sottostudio test-retest. La velocità di deformazione diastolica sarà riassunta utilizzando la media (deviazione standard) o la mediana (intervallo interquartile), a seconda dei casi, mediante scanner. Verranno prodotti Bland-Altman Limits of Agreement.

   La fine formale dello studio avverrà dopo la valutazione finale di 12 settimane dell'ultimo paziente reclutato

   Condurremo due ulteriori visite di follow-up per valutare il mantenimento a 6 e 12 mesi (o alla fine dello studio). Raccoglieremo dati per peso, pressione arteriosa, profilo lipidico e controllo glicemico. Ai pazienti verrà chiesto di acconsentire agli investigatori che accedono al follow-up a lungo termine (10 anni) attraverso la revisione delle cartelle cliniche e le statistiche sugli episodi ospedalieri attraverso la segnalazione con il Centro informazioni sull'assistenza sanitaria e sociale.

   • Interventi di studio:

   I partecipanti reclutati saranno randomizzati in uno dei tre gruppi per lo studio PROBE; 1. Standard di cura secondo la guida NICE più consigli sullo stile di vita o 2. Total Dietary Replacement (TDR) o 3. Allenamento fisico supervisionato.

   • Conformità dei partecipanti:

   Conformità dei partecipanti al gruppo TDR:

   Precedenti studi con LED/VLED con TDR hanno indicato che la conformità è compresa tra il 70 e l'80%. I pazienti in entrambi i gruppi TDR e di esercizio avranno contatti regolari con gli investigatori per incoraggiare la conformità e offrire supporto. Il gruppo di assistenza standard riceverà anche telefonate settimanali per incoraggiare la conformità ai cambiamenti dello stile di vita suggeriti. Ai partecipanti verrà offerto un compenso di £ 50 per il completamento di ciascuna delle tre valutazioni, che richiederanno circa 3-4 ore. Tuttavia, quei pazienti nel braccio TDR che non raggiungono una perdita di peso corporeo >4% alla settimana 1 e del 10% alla settimana quattro saranno considerati non conformi ed esclusi dallo studio.

   Conformità dei partecipanti al gruppo di esercizi:

   La conformità sarà valutata dalla partecipazione alle sessioni supervisionate. Saranno esclusi i partecipanti al braccio di esercizio che frequentano meno di due terzi delle sessioni supervisionate nelle prime 4 settimane (la discrezione PI sarà applicata a questa determinazione ove necessario).

   - Alterazioni del regime farmacologico:

   A causa del potenziale rischio di ipoglicemia e ipotensione sintomatica; i farmaci all'arruolamento dovranno essere adattati inizialmente e durante lo studio sia per il TDR che per i gruppi di allenamento.

   Partecipanti randomizzati al gruppo TDR: Verrà chiesto di interrompere tutte le terapie ipoglicemizzanti prima dello studio di riferimento, come precedentemente consigliato per uno studio pubblicato di recente con un intervento simile (di 8 settimane). La metformina e le sulfoniluree devono essere interrotte 72 ore prima dell'inizio del TDR. Gli inibitori della DPP IV 2, le terapie GLP-1 e gli SGLT2 verranno interrotti 2 settimane prima dell'inizio del TDR. I farmaci antipertensivi verranno sospesi il giorno in cui inizia il TDR. Questa è una misura di sicurezza perché è probabile che la pressione sanguigna scenda sostanzialmente (calo medio di SBP ~ 20 mmHG) con la dieta. Il farmaco verrà adattato al protocollo dello studio DiRECT (vedere materiale supplementare), tuttavia, potrebbero essere necessarie decisioni cliniche individuali per il miglior interesse di un paziente e pertanto eventuali modifiche al farmaco vengono apportate in ultima analisi a discrezione del/i medico/i dello studio. La pressione sanguigna sarà monitorata durante lo studio durante le sessioni di revisione clinica secondo il protocollo DiRECT. Trattamenti per altre condizioni e prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari (ad es. statine) continuerà. Questo sarà discusso in dettaglio e deciso a livello individuale, durante la consultazione iniziale. Inoltre, verrà presa la loro storia medica e a qualsiasi partecipante con una storia di stitichezza o altri problemi legati alla scodella verrà prescritto un integratore di fibre, ad esempio fybogel, per aiutare a prevenirne l'insorgenza. Chiederemo ai partecipanti di continuare con i loro livelli abituali di attività fisica per tutto il corso dello studio.

   I partecipanti che ottengono una riduzione del 50% della massa corporea in eccesso prima del completamento del programma di 12 settimane torneranno a una dieta di mantenimento e completeranno le valutazioni a 12 settimane.

   Partecipanti randomizzati all'esercizio fisico: I loro farmaci saranno rivisti dal medico dello studio. Quelli con un HbA1c ≤ 8% che stanno attualmente assumendo una sulfanilurea avranno inizialmente la dose ridotta del 50% 72 ore prima della prima sessione di esercizio. I loro regimi continueranno a essere titolati verso il basso iniziando con la sulfonilurea e poi passando, ove applicabile, alle loro attuali terapie SGLT o DPP-IV o GLP-1 in base al controllo glicemico. Queste ultime terapie saranno titolate per ultime dato il loro rischio relativamente basso di eventi ipoglicemici. Per quei partecipanti con un HbA1c ≤ 8% che non stanno assumendo una sulfanilurea, il medico dello studio ridurrà la terapia ipoglicemizzante su base individuale, tenendo conto della classe e della combinazione di terapie prescritte. Tutti gli altri farmaci verranno mantenuti a meno che il medico dello studio non ritenga che siano necessarie modifiche per il miglior interesse del paziente. Eventuali alterazioni saranno registrate nella CRF e adattate statisticamente nell'analisi.

   - Supporto psicologico:

   Questo supporto sarà fornito sotto forma di un approccio di coaching sanitario con l'inclusione di strategie di prevenzione delle ricadute. Questo modello di lavoro si basa su un approccio centrato sul paziente che impiega i principi della psicologia della salute e della medicina comportamentale, e le competenze e l'atteggiamento del coaching sanitario e del colloquio motivazionale. L'obiettivo è concentrarsi sulle motivazioni intrinseche dei partecipanti, esplorare le barriere e incoraggiare lo sviluppo di soluzioni determinate personalmente. La consultazione clinica iniziale consentirà una revisione dei vantaggi del partecipante dall'impegno nel TDR o nel programma di formazione e le potenziali barriere che possono sorgere e individualizzare le soluzioni. Questo sarà registrato per essere portato via dal partecipante e costituirà la base del follow-up telefonico/faccia a faccia e del supporto di gruppo. C'è una convergenza di prove da più fonti che questi approcci hanno un impatto benefico sul cambiamento comportamentale.

   - Revisione clinica del partecipante:

   Tutti i partecipanti avranno una revisione clinica iniziale post-randomizzazione al momento del loro coaching sulla salute. Al fine di garantire la continua sicurezza di ciascun partecipante dopo l'interruzione e/o la riduzione del regime di mediazione, sarà invitato a una revisione clinica di base una volta alla settimana per le prime quattro settimane e successivamente ogni due settimane. Parteciperanno a sei revisioni dopo la randomizzazione in totale (settimane 1, 2, 4, 6, 8 e 12), oltre a ricevere una consulenza telefonica alle settimane 3 e 10. Durante queste revisioni cliniche verranno misurati la pressione sanguigna, la glicemia a digiuno e il peso. Questo è informare; a) eventuali modifiche aggiuntive ai farmaci che devono essere apportate e b) conformità al TDR (se in quel gruppo). Inoltre, tutti i partecipanti avranno accesso al supporto telefonico del team del diabete in caso di sintomi o preoccupazioni sul controllo glicemico. Le revisioni saranno eseguite da un infermiere qualificato, sotto la supervisione di un medico dello studio specializzato in medicina diabetica presso il Leicester Diabetes Centre. Eventuali modifiche ai farmaci apportate durante queste visite saranno comunicate al medico di famiglia del paziente per lettera.

   Alla fine dell'intervento di 12 settimane, tutti i farmaci dei partecipanti verranno nuovamente rivisti e qualsiasi farmaco reintrodotto sarà adattato all'individuo in base all'HbA1c precedente e attuale e alla pressione sanguigna. Questa revisione sarà intrapresa da uno o più clinici esperti dello studio e l'esito sarà comunicato al medico di base e al medico di base del paziente.

   - Monitoraggio della glicemia:

   Ad ogni partecipante verranno fornite le disposizioni per consentire più test giornalieri del polpastrello che potranno registrare in un diario glicemico standardizzato che verrà fornito. Ciò ci consentirà di acquisire eventuali eventi ipoglicemici (come definito di seguito) e di regolare i farmaci di conseguenza, se necessario. Saremo inoltre in grado di catturare qualsiasi iperglicemia che può essere nuovamente affrontata con modifiche ai farmaci e revisione della compliance all'intervento. Inoltre, il controllo glicemico sarà monitorato durante le sessioni di revisione clinica con livelli di glicemia a digiuno e HbA1c.

   - Strategie di reclutamento:

   La fase di reclutamento inizierà non appena sarà stata concessa l'approvazione etica, di governance della ricerca e normativa. I potenziali partecipanti saranno identificati e contattati per partecipare a questo studio da una serie di impostazioni diverse come descritto di seguito. Si prevede che coloro che partecipano alla fase I entreranno nella fase II dello studio e quindi queste strategie sono applicabili a entrambe le fasi.

   Abbiamo ampi collegamenti tra le cure primarie a cui attingeremo per questo studio. Ci rivolgiamo alle cliniche ambulatoriali specializzate per il diabete situate nella comunità (ad esempio Hinckley, Melton Mowbray e Oakham), alla divisione di cure intermedie (ICD) per il diabete e alle cure secondarie. Abbiamo buoni collegamenti con il servizio di chirurgia bariatrica della Leicester Royal Infirmary, dove un grande esiste una coorte di persone idonee nell'elenco di riferimento per la chirurgia. I pazienti potenzialmente idonei che hanno precedentemente partecipato ad altri studi di ricerca presso l'LDC e hanno indicato la volontà di prendere parte a ulteriori studi riceveranno anche un invito postale. Disponiamo di un database di volontari con le informazioni di contatto e i dati di base delle persone che hanno espresso interesse a partecipare a ulteriori ricerche, abbiamo un elenco di giovani adulti con T2DM che hanno recentemente partecipato a due studi di ricerca, coordinati dal LDC , che hanno acconsentito ad essere contattati per futuri studi di ricerca a cui potrebbero essere idonei. Il nostro comitato PPI ha anche raccomandato di avvicinarsi a gruppi a rischio, come club dimagranti/osservatori del peso. Pertanto contatteremo tali gruppi all'interno della comunità locale e il gruppo di ricerca eseguirà tariffe di reclutamento in quei gruppi che sono d'accordo.

   Ulteriori consapevolezza e interesse per lo studio saranno generati attraverso eventi organizzati a livello locale per medici, medici generici, infermieri e altri operatori sanitari. Altri membri del gruppo di ricerca parteciperanno ad altri eventi e incontri della comunità appropriati per pubblicizzare lo studio e distribuire informazioni. Creeremo un sito Web dello studio che conterrà le informazioni di base sullo studio e un collegamento al foglio informativo del paziente più recente, con un pulsante di contatto che consentirà ai pazienti di rivolgersi direttamente al team dello studio tramite e-mail. Creeremo anche un collegamento a questo studio sul sito web del diabete di Leicestershire, progettato e gestito dal nostro gruppo (http://www.leicestershirediabetes.org.uk), dal NIHR Leicester Cardiovascular BRU e dal NIHR Leicester-Loughborough Diet, Lifestyle e attività fisica BRU. Forniremo alcune informazioni di base su quest'area di ricerca, su cosa tratta lo studio sui criteri di inclusione e sui dettagli di contatto per ulteriori informazioni. Tutto questo sarà scritto con una terminologia laica come al solito per questi siti web. Precedenti studi condotti dal nostro gruppo hanno avuto successo anche pubblicizzando lo studio sugli UHL Trusts e sull'intra-net dell'Università di Leicester, cosa che faremo anche per questo studio. Ciò comporta un piccolo annuncio pubblicitario con il logo dello studio, nome, brevissima sinossi e recapiti del gruppo di ricerca. Chi fosse interessato può quindi richiedere ulteriori informazioni. Se manifestano interesse e soddisfano i criteri di inclusione/esclusione di base, riceveranno un pacchetto di invito per posta. Recluteremo membri del pubblico che si auto-riferiscono e che soddisfano i criteri di inclusione/esclusione. Metteremo poster che pubblicizzano lo studio in altri contesti della comunità come studi medici (che sono d'accordo), farmacie cliniche per il diabete, palestre e bacheche. Utilizzeremo anche i media digitali e i social media (come Facebook e Twitter) per aiutare a promuovere lo studio, mentre l'interesse e il feedback dei pazienti in merito allo studio saranno generati tramite altri media (ad es. comunicati stampa, radio) ove possibile.

   I controlli sani saranno reclutati tramite manifesti che pubblicizzano lo studio presso l'Università e il Trust, entrambi con gruppi etnici diversi del personale, e tramite gli annunci dello studio sopra elencati.