Evaluación intervencionista de diabetes de adelgazamiento o entrenamiento para disminuir la disfunción cardiovascular discreta (Diastolic)

Este es un estudio de un solo centro, que comprenderá un análisis transversal de los datos de referencia de un ensayo de TDR prospectivo, aleatorizado, abierto, de punto final cegado (PROBE) de 3 grupos de 12 semanas y un programa de ejercicios en comparación con el estándar. cuidado. El seguimiento clínico se realizará a los 6-12 meses.

El ensayo tiene dos objetivos principales:

1) Identificar los determinantes de la disfunción diastólica, evaluados por resonancia magnética, en adultos más jóvenes con DM2 a través de un análisis multivariante del conjunto de datos de referencia (análisis de estudio transversal) 2) Determinar si la disfunción diastólica (clasificada por tasa de tensión diastólica) puede revertirse mediante TDR o un programa de ejercicios (ensayo PROBE)

Los objetivos secundarios incluyen:

1. Determinar el rango de referencia para la tasa de tensión diastólica en adultos sanos

2. Determinar la intensidad de campo óptima para la evaluación de PEDSR

   • Tamaño de la muestra:

   Análisis transversal: un tamaño de muestra de 100 participantes con DM2 tendrá aproximadamente un 80 % de potencia para evaluar hasta 10 variables en un análisis de regresión multivariado, con un R2 combinado estimado del 15 %, para la identificación de determinantes de la tasa de tinción diastólica.

   - Prueba de SONDA:

   Todos los participantes de la Fase I que acepten participar en la Fase II serán seleccionados al azar. Los investigadores esperan, según la experiencia de estudios anteriores, una tasa de deserción de hasta el 10 % después de la primera sesión de recopilación de datos. Por lo tanto, se espera que aproximadamente 90 participantes sean asignados al azar a los tres brazos (aproximadamente 30/grupo). El cálculo de potencia se basa en el estudio piloto MRC de Investigators. Los pacientes con DM2 tenían una tasa de tensión diastólica de 1,5 s-1 con una desviación estándar de 0,2 s-1. En base a esto, 30 pacientes por grupo tendrán un poder del 80 % para detectar una diferencia entre grupos en la tasa de tensión diastólica temprana máxima (PEDSR) de 0,2 s-1, suponiendo que alfa = 0,025 (para permitir dos comparaciones principales, es decir, TDR frente a atención estándar y ejercicio frente a atención estándar) y un abandono máximo del 30 %. Tal mejora daría como resultado una tasa de tensión (1,7 s-1) similar a la observada en los controles obesos (1,8 s-1) pero aún más baja que la de los controles delgados (2,0 s-1).

   • Aleatorización:

   La aleatorización se estratificará por sexo, dados los diferentes procesos de remodelación del ventrículo izquierdo en hombres y mujeres, y por el tratamiento hipoglucemiante inicial (cualquiera de GLP-1, DPP-IV o SGLT-2 frente a ninguno de estos). El estadístico que realice el análisis final estará cegado a los grupos de tratamiento.

   - Controles saludables:

   Veinte controles sanos serán reclutados y realizarán todas las medidas de referencia solamente. Esta población servirá para confirmar los rangos normales en los escáneres relevantes e informará el análisis transversal de los datos de referencia y proporcionará un grupo de comparación para los criterios de valoración del estudio, es decir, determinará si las intervenciones han provocado la reversión a la función diastólica normal en la población con DM2.

   - Prueba Re-Test MRI subestudio:

   Se realizará un subestudio opcional que examina la reproducibilidad test-retest de MRS a 1,5 y 3T en participantes seleccionados que deseen someterse a una segunda exploración. Los detalles de este subestudio se proporcionan a continuación. Como se describió anteriormente, nuestra intensidad de campo preferida para la evaluación de PEDSR es 1.5T. Sin embargo, debido a la mayor relación señal/ruido de las imágenes de 3T, la MRS para los triglicéridos miocárdicos puede ser mejor en 3T, pero no ha habido comparaciones directas.

   A los participantes inscritos en el estudio principal se les preguntará si estarían dispuestos a participar en el subestudio de reproducibilidad, hasta que se hayan reclutado diez participantes. Luego, estos participantes realizarán una exploración adicional de 20 minutos en la misma plataforma 3T para evaluar los triglicéridos miocárdicos y PEDSR. La exploración 3T constará de localizadores, cine de eje largo de 4 cámaras, 3 cámaras y eje corto en el centro para el cálculo de las tasas de tensión del miocardio como se describió anteriormente, seguido de un solo vóxel H+ MRS del tabique interventricular para permitir el cálculo del contenido de triglicéridos del miocardio. No se administrará contraste durante este examen.

   - Análisis estadístico:

   Análisis transversal:

   El objetivo de estos análisis es identificar los determinantes de la disfunción diastólica en personas con DM2. El resultado y las posibles variables explicativas se resumirán utilizando la media (desviación estándar) para las variables continuas con distribución normal, la mediana (rango intercuartílico) para las variables continuas sin distribución normal y el recuento (porcentaje) para las variables categóricas. Anticipamos incluir las siguientes posibles variables explicativas: duración de la diabetes, edad, sexo, contenido de triglicéridos miocárdicos y hepáticos, reserva de perfusión miocárdica, presión arterial, HBA1c, presión arterial y volumen extracelular miocárdico. A continuación, se ajustarán modelos de regresión lineal univariable con la tasa de tensión diastólica como resultado, y cada una de las variables explicativas bajo consideración como la covariable, a su vez, para identificar los factores asociados con la tasa de tensión diastólica. Las variables que tienen una asociación univariante significativa con la tasa de tensión diastólica se ingresarán en un análisis de regresión multivariante para determinar asociaciones independientes con la tasa de tensión diastólica. Las variables redundantes se eliminarán de forma escalonada, en función de un nivel de significación de 0,05.

   - Ensayo PROBE/Fase II:

   El objetivo de estos análisis es comparar el resultado primario (tasa de tensión diastólica) a las 12 semanas entre los brazos TDR y atención estándar, y entre los brazos ejercicio y atención estándar. El análisis principal será un análisis por protocolo, ya que este es un estudio de prueba de principio en el que estamos interesados ​​principalmente en el tamaño del efecto del tratamiento, en lugar de la viabilidad de la intervención. Se producirá un diagrama CONSORT. Al inicio del estudio y en cada seguimiento, las variables descriptivas y de resultado se resumirán por brazo utilizando la media (desviación estándar) para las variables continuas con distribución normal, la mediana (rango intercuartílico) para las variables continuas con distribución no normal y el recuento (porcentaje) para las variables categóricas. . Cada intervención se comparará con el grupo de control (es decir, TDR frente a atención estándar y Ejercicio frente a atención estándar) usando regresión lineal para permitir que los datos de resultados que faltan se imputen usando múltiples métodos de imputación. Si es necesario, la variable de resultado se transformará adecuadamente para que se mantengan los supuestos del modelo de regresión lineal.

   - Controles saludables:

   El objetivo de estos análisis es cuantificar la tasa de tensión diastólica de individuos sanos, ya que actualmente se desconoce. Estos análisis proporcionarán un contexto en el que interpretar los resultados del ensayo PROBE y no tienen la potencia necesaria para una comparación formal entre los pacientes con DM2 y los controles sanos, ya que se consideran exploratorios. Se producirá un resumen inicial de las variables descriptivas y de resultado utilizadas en el ensayo PROBE utilizando la media (desviación estándar) para las variables continuas con distribución normal, la mediana (rango intercuartílico) para las variables continuas con distribución no normal y el recuento (porcentaje) para las variables categóricas. .

   En caso de que se produzcan resultados inesperados y significativos como resultado de estas pruebas, se comunicarán al médico de cabecera del paciente. Esto se hará constar en el formulario de consentimiento para los controles sanos.

   - Prueba re-prueba:

   El objetivo de estos análisis es determinar si la tasa de tensión diastólica medida en un escáner de 3T (estándar de oro) es comparable con la medida en un escáner de 1,5T. Se resumirán las características descriptivas de los participantes en el subestudio test-retest. La tasa de tensión diastólica se resumirá utilizando la media (desviación estándar) o la mediana (rango intercuartílico), según corresponda, mediante el escáner. Se producirán los límites de acuerdo de Bland-Altman.

   El final formal del estudio ocurrirá después de la evaluación final de 12 semanas del último paciente reclutado.

   Realizaremos otras dos visitas de seguimiento para evaluar el mantenimiento a los 6 y 12 meses (o al final del estudio). Recopilaremos datos de peso, presión arterial, perfil lipídico y control glucémico. Se pedirá a los pacientes que den su consentimiento para que los investigadores accedan al seguimiento a largo plazo (10 años) a través de la revisión de las historias clínicas y las estadísticas de episodios hospitalarios a través del marcado con el Centro de Información de Atención Social y Sanitaria.

   • Intervenciones del estudio:

   Los participantes reclutados serán asignados aleatoriamente a uno de los tres grupos para el estudio PROBE; 1. Atención estándar según la guía NICE más consejos sobre el estilo de vida o 2. Reemplazo dietético total (TDR) o 3. Entrenamiento físico supervisado.

   • Cumplimiento del participante:

   Cumplimiento de los participantes del grupo TDR:

   Estudios previos con LED/VLED con TDR han indicado que el cumplimiento está entre el 70-80%. Los pacientes de los grupos TDR y de ejercicio tendrán contacto regular con los investigadores para fomentar el cumplimiento y ofrecer apoyo. El grupo de atención estándar también recibirá llamadas telefónicas semanales para alentar el cumplimiento de los cambios de estilo de vida sugeridos. A los participantes se les ofrecerá una compensación de £50 por completar cada una de las tres evaluaciones, lo que tomará aproximadamente de 3 a 4 horas. Sin embargo, aquellos pacientes en el brazo de TDR que no logren una pérdida de peso corporal >4% en la semana 1 y 10% en la semana cuatro serán considerados no cumplidores y excluidos del estudio.

   Cumplimiento de los participantes del grupo de ejercicios:

   El cumplimiento se evaluará mediante la asistencia a las sesiones tuteladas. Se excluirán los participantes en el brazo de ejercicio que asistan a menos de dos tercios de las sesiones supervisadas en las primeras 4 semanas (se aplicará la discreción de PI a esta determinación cuando sea necesario).

   - Alteraciones del régimen de medicación:

   Debido al riesgo potencial de hipoglucemia e hipotensión sintomática; la medicación en el momento de la inscripción deberá ajustarse inicialmente y durante todo el estudio tanto para el TDR como para los grupos de entrenamiento físico.

   Participantes asignados al azar al grupo TDR: se les pedirá que interrumpan todas las terapias para reducir la glucosa antes del estudio de referencia, como se recomendó anteriormente para un estudio publicado recientemente con una intervención similar (de 8 semanas). La metformina y las sulfonilureas deben interrumpirse 72 horas antes del inicio de la TDR. Los inhibidores de la DPP IV 2, las terapias con GLP-1 y los SGLT2 se suspenderán 2 semanas antes del inicio de la TDR. Los medicamentos antihipertensivos se suspenderán el día en que se inicie el TDR. Esta es una medida de seguridad porque es probable que la presión arterial caiga sustancialmente (caída media en la PAS ~ 20 mmHG) con la dieta. La medicación se ajustará al protocolo del estudio DiRECT (consulte el material complementario); sin embargo, es posible que se necesiten decisiones clínicas individuales para el mejor interés del paciente y, por lo tanto, cualquier modificación de la medicación se realiza en última instancia a discreción de los médicos del estudio. La presión arterial se controlará durante todo el estudio en las sesiones de revisión clínica según el protocolo DiRECT. Tratamientos para otras afecciones y prevención primaria de enfermedades cardiovasculares (p. estatinas) se continuará. Esto se discutirá en detalle y se decidirá a nivel individual, en la consulta inicial. Además, se tomará su historial médico y a cualquier participante con antecedentes de estreñimiento y otros problemas relacionados con el tazón se le recetará un suplemento de fibra, es decir, fybogel, para ayudar a prevenir su aparición. Les pediremos a los participantes que continúen con sus niveles habituales de actividad física durante el transcurso del estudio.

   Los participantes que logren una reducción del 50 % en el exceso de masa corporal antes de completar el programa de 12 semanas volverán a una dieta de mantenimiento y completarán las evaluaciones a las 12 semanas.

   Participantes asignados al azar al entrenamiento con ejercicios: el médico del estudio revisará su medicación. Aquellos con una HbA1c ≤ 8% que actualmente estén tomando una sulfonilurea inicialmente verán reducida la dosis en un 50% 72 horas antes de la primera sesión de ejercicio. Sus regímenes continuarán con titulación descendente comenzando con la sulfonilurea y luego pasando, cuando corresponda, a sus terapias actuales SGLT o DPP-IV o GLP-1 de acuerdo con el control glucémico. Las últimas terapias se reducirán en último lugar debido a su riesgo relativamente bajo de eventos hipoglucémicos. Para aquellos participantes con una HbA1c ≤ 8 % que no estén tomando una sulfonilurea, el médico del estudio reducirá la titulación del tratamiento hipoglucemiante de forma individual, teniendo en cuenta la clase y combinación de tratamientos prescritos. Todos los demás medicamentos se mantendrán a menos que el médico del estudio considere que las modificaciones son necesarias para el mejor interés del paciente. Cualquier alteración se registrará en el CRF y se ajustará estadísticamente en el análisis.

   - Apoyo psicologico:

   Este apoyo se brindará en forma de un enfoque de asesoramiento en salud con la inclusión de estrategias de prevención de recaídas. Este modelo de trabajo se basa en un enfoque centrado en el paciente que emplea principios de la psicología de la salud y la medicina conductual, y las habilidades y actitudes del coaching de salud y la entrevista motivacional. El objetivo es centrarse en los propios motivadores intrínsecos de los participantes, explorar las barreras y fomentar el desarrollo de soluciones determinadas personalmente. La consulta clínica inicial permitirá una revisión de los beneficios del participante al participar en el TDR o el programa de capacitación y las barreras potenciales que pueden surgir e individualizar las soluciones. Esto se grabará para que el participante se lo lleve y formará la base del seguimiento telefónico/presencial y el apoyo grupal. Hay una convergencia de evidencia de múltiples fuentes de que estos enfoques impactan beneficiosamente en el cambio de comportamiento.

   - Revisión clínica del participante:

   Todos los participantes tendrán una revisión clínica inicial posterior a la aleatorización en el momento de su entrenamiento de salud. Para garantizar la seguridad continua de cada participante luego de la suspensión y/o reducción del régimen de mediación, se les invitará a una revisión clínica básica una vez por semana durante las primeras cuatro semanas y quincenalmente a partir de entonces. Asistirán a seis revisiones después de la aleatorización en total (semanas 1, 2, 4, 6, 8 y 12), además de recibir una consulta telefónica en las semanas 3 y 10. En estas revisiones clínicas se medirá su presión arterial, glucosa en ayunas y peso. Esto es para informar; a) cualquier alteración adicional a la medicación que deba hacerse yb) el cumplimiento de TDR (si está en ese grupo). Además, todos los participantes tendrán acceso al soporte telefónico del equipo de diabetes en caso de cualquier síntoma o inquietud sobre el control glucémico. Las revisiones serán realizadas por una enfermera calificada, bajo la supervisión de un médico del estudio especializado en medicina diabética en el Centro de Diabetes de Leicester. Cualquier cambio en la medicación realizado en estas visitas se comunicará al médico de cabecera del paciente por carta.

   Al final de la intervención de 12 semanas, todos los medicamentos de los participantes se revisarán nuevamente y cualquier medicamento que se vuelva a introducir se adaptará al individuo en función de la HbA1c y la presión arterial anteriores y actuales. Esta revisión será realizada por uno o más médicos experimentados en el estudio y el resultado se comunicará al médico habitual y al médico de cabecera del paciente.

   - Monitoreo de glucosa en sangre:

   A cada participante se le proporcionarán las disposiciones para permitir múltiples pruebas diarias de punción en el dedo que pueden registrar en un diario estandarizado de glucosa en sangre que se proporcionará. Esto nos permitirá capturar cualquier evento hipoglucémico (como se define a continuación) y ajustar la medicación en consecuencia si es necesario. Además, podremos capturar cualquier hiperglucemia que pueda abordarse nuevamente mediante alteraciones en la medicación y revisión del cumplimiento de la intervención. Además, se monitoreará el control glucémico en sesiones de revisión clínica con niveles de glucosa en ayunas y HbA1c.

   - Estrategias de reclutamiento:

   La fase de reclutamiento comenzará tan pronto como se haya otorgado la aprobación ética, de gobernanza de la investigación y regulatoria. Los participantes potenciales serán identificados y abordados para participar en este estudio desde varios entornos diferentes, como se describe a continuación. Se prevé que quienes participen en la fase I ingresen a la fase II del estudio y por lo tanto estas estrategias son aplicables a ambas fases.

   Tenemos amplios vínculos en la atención primaria que utilizaremos para este estudio. Nos centraremos en las clínicas ambulatorias de diabetes de especialistas ubicadas en la comunidad (por ejemplo, Hinckley, Melton Mowbray y Oakham), la División de Atención Intermedia (ICD) para la diabetes y la atención secundaria. Tenemos buenos vínculos con el servicio de cirugía bariátrica Leicester Royal Infirmary, donde una gran Existe una cohorte de personas elegibles en la lista de derivación para cirugía. Los pacientes potencialmente elegibles que hayan participado previamente en otros estudios de investigación en el LDC y hayan indicado su voluntad de participar en estudios adicionales también recibirán una invitación postal. Tenemos una base de datos de voluntarios con la información de contacto y los datos básicos de las personas que han expresado interés en participar en más investigaciones. Además, tenemos una lista de adultos jóvenes con DM2 que recientemente han participado en dos estudios de investigación, coordinados por LDC. , que han dado su consentimiento para ser contactados para futuros estudios de investigación para los que puedan ser elegibles. Nuestro comité de PPI también ha recomendado acercarse a los grupos de riesgo, como los clubes de adelgazamiento o los vigilantes del peso. Por lo tanto, nos pondremos en contacto con dichos grupos dentro de la comunidad local y el equipo de investigación realizará tarifas de reclutamiento en aquellos grupos que estén de acuerdo.

   Se generará mayor conciencia e interés en el estudio a través de eventos organizados localmente para médicos, médicos de cabecera, enfermeras y otros profesionales de la salud. Otros miembros del equipo de investigación participarán en otros eventos y reuniones comunitarios apropiados para publicitar el estudio y distribuir información. Crearemos un sitio web del estudio que contendrá información básica del estudio y un enlace a la hoja de información del paciente más reciente, con un botón de contacto que permitirá a los pacientes autoderivarse directamente al equipo del estudio por correo electrónico. También crearemos un enlace a este estudio en el sitio web de diabetes de Leicestershire que está diseñado y mantenido por nuestro grupo (http://www.leicestershirediabetes.org.uk), NIHR Leicester Cardiovascular BRU y NIHR Leicester-Loughborough Diet, Lifestyle y actividad física BRU. Proporcionaremos algunos antecedentes sobre esta área de investigación, de qué se trata el estudio, los criterios de inclusión y los datos de contacto para obtener más información. Todo esto se escribirá en terminología laica como es habitual en estos sitios web. Los estudios anteriores realizados por nuestro grupo también han tenido éxito al anunciar el estudio en UHL Trusts y en la intranet de la Universidad de Leicester, lo que también haremos para este estudio. Se trata de un pequeño anuncio con el logotipo del estudio, el nombre, una breve sinopsis y los datos de contacto del equipo de investigación. Cualquier persona interesada puede solicitar más información. Se les enviará un paquete de invitación postal en caso de que expresen interés y cumplan con los criterios básicos de inclusión/exclusión. Reclutaremos miembros del público que se autorrefieran y que cumplan con los criterios de inclusión/exclusión. Colocaremos carteles que anuncien el estudio en otros entornos comunitarios, como consultorios de médicos de cabecera (que estén de acuerdo), clínicas de diabetes, farmacias, gimnasios y tablones de anuncios. También utilizaremos medios digitales y sociales (como Facebook y Twitter) para ayudar a promover el estudio, mientras que el interés y los comentarios de los pacientes sobre el estudio se generarán a través de otros medios de comunicación (p. comunicados de prensa, radio) cuando sea posible.

   Los controles saludables se reclutarán a través de carteles que anuncian el estudio en la Universidad y el Trust, los cuales tienen diversos grupos étnicos de personal, y a través de los anuncios del estudio mencionados anteriormente.