Diabetes intervenční hodnocení hubnutí nebo tréninku ke zmírnění nenápadné kardiovaskulární dysfunkce (Diastolic)

Jedná se o studii jediného centra, která bude zahrnovat průřezovou analýzu výchozích dat 3-ramenné 12týdenní prospektivní, randomizované, otevřené, slepé koncové studie (PROBE) TDR a cvičebního programu ve srovnání se standardním péče. Klinické sledování bude probíhat za 6-12 měsíců.

Zkouška má dva hlavní cíle:

1) Identifikujte determinanty diastolické dysfunkce, hodnocené pomocí MRI, u mladších dospělých s T2DM pomocí vícerozměrné analýzy základního souboru dat (analýza průřezové studie) 2) Určete, zda lze diastolickou dysfunkci (klasifikovanou rychlostí diastolického namáhání) zvrátit některou z TDR nebo cvičební program (zkouška PROBE)

Mezi sekundární cíle patří:

1. Určete referenční rozsah pro rychlost diastolické deformace u zdravých dospělých

2. Určete optimální intenzitu pole pro posouzení PEDSR

   • Velikost vzorku:

   Průřezová analýza: Vzorek o velikosti 100 účastníků T2DM bude mít přibližně 80% schopnost testovat až 10 proměnných v multivariační regresní analýze, s odhadovanou kombinovanou R2 15%, pro identifikaci determinant diastolického zbarvení.

   - Zkouška PROBE:

   Všichni účastníci z fáze I, kteří souhlasí s účastí ve fázi II, budou náhodně vybráni. Vyšetřovatelé očekávají, na základě zkušeností z předchozích studií, míru opotřebení až 10 % po první relaci sběru dat. Proto se očekává, že přibližně 90 účastníků bude randomizováno do tří ramen (přibližně 30/skupina). Výpočet výkonu je založen na pilotní studii MRC Investigators. Pacienti s T2DM měli rychlost diastolického napětí 1,5 s-1 se směrodatnou odchylkou 0,2 s-1. Na základě toho bude mít 30 pacientů na skupinu 80% schopnost detekovat rozdíl mezi skupinami v maximální časné diastolické deformaci (PEDSR) 0,2 s-1 za předpokladu alfa=0,025 (abychom umožnili dvě primární srovnání, tj. TDR vs. standardní péče a cvičení vs. standardní péče) a maximálně 30% výpadek. Takové zlepšení by vedlo k rychlosti deformace (1,7 s-1) podobné jako u obézních kontrol (1,8 s-1), ale stále nižší než u hubených kontrol (2,0 s-1).

   • Randomizace:

   Randomizace bude stratifikována podle pohlaví, s ohledem na různé procesy remodelace levé komory u mužů a žen a podle základní terapie snižující hladinu glukózy (jakýkoli GLP-1, DPP-IV nebo SGLT-2 vs žádný z nich). Statistik provádějící konečnou analýzu bude vůči léčebným skupinám zaslepen.

   - Zdravé ovládání:

   Bude přijato dvacet zdravých kontrol, které provedou pouze všechna základní opatření. Tato populace bude sloužit k potvrzení normálních rozsahů na příslušných skenerech a bude informovat průřezovou analýzu výchozích dat a poskytne srovnávací skupinu pro koncové body studie, tj. určí, zda intervence způsobily návrat k normální diastolické funkci v populaci T2DM.

   - Test Re-Test MRI dílčí studie:

   Na vybraných účastnících, kteří chtějí podstoupit druhé skenování, bude provedena volitelná dílčí studie zkoumající test-retest reprodukovatelnosti MRS při 1,5 a 3T. Podrobnosti o této dílčí studii jsou uvedeny níže. Jak je uvedeno výše, naše preferovaná intenzita pole pro hodnocení PEDSR je 1,5T. Vzhledem k vyššímu signálu k šumu zobrazení 3T však může být MRS pro triglyceridy myokardu lepší při 3T, ale nebyla provedena žádná přímá srovnání.

   Účastníci zapsaní do hlavní studie budou dotázáni, zda by byli ochotni zúčastnit se dílčí studie reprodukovatelnosti, dokud nebude vybráno deset účastníků. Tito účastníci poté provedou další 20minutové skenování na stejném zařízení na platformě 3T k posouzení triglyceridů myokardu a PEDSR. 3T sken se bude skládat z lokalizátorů, cine long axis 4 Chamber, 3 Chamber and short ose at mid pro výpočet rychlosti namáhání myokardu, jak bylo popsáno výše, následovaný jedním voxelem H+ MRS interventrikulárního septa, aby se umožnil výpočet obsahu triglyceridů myokardu. Během tohoto vyšetření nebude aplikován žádný kontrast.

   - Statistická analýza:

   Průřezová analýza:

   Cílem těchto analýz je identifikovat determinanty diastolické dysfunkce u jedinců s T2DM. Výsledek a potenciální vysvětlující proměnné budou shrnuty pomocí průměru (směrodatné odchylky) pro normálně rozdělené spojité proměnné, mediánu (mezikvartilové rozmezí) pro nenormálně rozdělené spojité proměnné a počtu (procenta) pro kategorické proměnné. Předpokládáme zahrnutí následujících potenciálních vysvětlujících proměnných: trvání diabetu, věk, pohlaví, obsah triglyceridů v myokardu a játrech, rezerva perfuze myokardu, krevní tlak, HBA1c, krevní tlak a extracelulární objem myokardu. Jednorozměrné lineární regresní modely pak budou přizpůsobeny rychlosti diastolické deformace jako výsledku a každá z uvažovaných vysvětlujících proměnných jako kovariát, aby se identifikovaly faktory spojené s rychlostí diastolické deformace. Proměnné, které mají významnou jednorozměrnou asociaci s rychlostí diastolické deformace, budou vloženy do vícerozměrné regresní analýzy, aby se určily nezávislé asociace s rychlostí diastolické deformace. Nadbytečné proměnné budou odstraňovány postupně, na základě hladiny významnosti 0,05.

   - Zkouška PROBE/Fáze II:

   Cílem těchto analýz je porovnat primární výsledek (rychlost diastolického napětí) po 12 týdnech mezi rameny TDR a standardní péče a mezi rameny se cvičením a standardní péčí. Primární analýza bude analýza podle protokolu, protože se jedná o důkaz principiální studie, kde nás primárně zajímá velikost léčebného účinku, spíše než proveditelnost intervence. Bude vytvořen CONSORT diagram. Na začátku a při každém dalším sledování budou výsledné a popisné proměnné shrnuty podle ramene pomocí průměru (směrodatné odchylky) pro normálně rozdělené spojité proměnné, mediánu (mezikvartilové rozmezí) pro nenormálně rozdělené spojité proměnné a počtu (procenta) pro kategorické proměnné . Každá intervence bude porovnána s kontrolní skupinou (tj. TDR vs. standardní péče a cvičení vs. standardní péče) pomocí lineární regrese, aby bylo možné dopočítat chybějící výsledná data pomocí více imputačních metod. V případě potřeby bude výsledná proměnná vhodně transformována tak, aby byly zachovány předpoklady lineárního regresního modelu.

   - Zdravé ovládání:

   Cílem těchto analýz je kvantifikovat rychlost diastolického napětí zdravých jedinců, protože tato není v současné době známa. Tyto analýzy poskytnou kontext, ve kterém lze interpretovat výsledky studie PROBE, a nejsou určeny pro formální srovnání mezi pacienty s T2DM a zdravými kontrolami, protože jsou považovány za průzkumné. Základní shrnutí výsledku a popisných proměnných použitých ve studii PROBE bude vytvořeno pomocí průměru (směrodatné odchylky) pro normálně rozdělené spojité proměnné, mediánu (mezikvartilové rozmezí) pro nenormálně rozdělené spojité proměnné a počtu (procenta) pro kategorické proměnné. .

   Pokud by se v důsledku těchto testů objevily nějaké neočekávané a významné nálezy, budou sděleny praktickému lékaři pacientů. To bude uvedeno ve formuláři souhlasu pro zdravé kontroly.

   - Opakujte test:

   Cílem těchto analýz je zjistit, zda je rychlost diastolické deformace měřená na 3T skeneru (zlatý standard) srovnatelná s rychlostí naměřenou na 1,5T skeneru. Budou shrnuty popisné charakteristiky účastníků dílčí studie test-retest. Rychlost diastolické deformace bude sumarizována pomocí skeneru pomocí průměru (směrodatná odchylka) nebo mediánu (interkvartilní rozmezí), podle potřeby. Bland-Altman Limits of Agreement budou vytvořeny.

   Formální konec studie nastane po závěrečném 12týdenním hodnocení konečného přijatého pacienta

   Provedeme dvě další následné návštěvy, abychom vyhodnotili udržení v 6. a 12. měsíci (nebo na konci studie). Budeme sbírat data pro váhu, krevní tlak, lipidový profil a kontrolu glykémie. Pacienti budou požádáni, aby souhlasili s tím, aby vyšetřovatelé měli přístup k dlouhodobému sledování (10 let) prostřednictvím přezkoumání klinických záznamů a statistik nemocničních epizod prostřednictvím označení v Informačním centru zdravotní a sociální péče.

   • Studijní intervence:

   Naverbovaní účastníci budou randomizováni do jedné ze tří skupin pro studii PROBE; 1. Standardní péče podle pokynů NICE plus doporučení ohledně životního stylu nebo 2. Totální náhrada stravy (TDR) nebo 3. Cvičení pod dohledem.

   • Soulad účastníků:

   Soulad účastníků skupiny TDR:

   Předchozí studie s LED/VLED s TDR ukázaly, že shoda se pohybuje mezi 70–80 %. Pacienti v TDR i cvičebních skupinách budou mít pravidelný kontakt s vyšetřovateli, aby podpořili dodržování a nabídli podporu. Skupina standardní péče bude také přijímat týdenní telefonáty, aby podpořila dodržování navrhovaných změn životního stylu. Účastníkům bude nabídnuta kompenzace ve výši 50 GBP za dokončení každého ze tří hodnocení, což zabere přibližně 3–4 hodiny. Nicméně ti pacienti v rameni TDR, kteří nedosáhnou úbytku > 4 % tělesné hmotnosti v týdnu 1 a 10 % v týdnu čtyři, budou považováni za nevyhovující a vyloučeni ze studie.

   Shoda účastníků cvičební skupiny:

   Splnění bude posuzováno účastí na řízených sezeních. Účastníci cvičební větve, kteří se zúčastní méně než dvou třetin hlídaných lekcí v prvních 4 týdnech, budou vyloučeni (v případě potřeby se na toto určení použije uvážení PI).

   - Změny v léčebném režimu:

   Vzhledem k potenciálnímu riziku hypoglykémie a symptomatické hypotenze; medikace při zápisu bude muset být zpočátku a v průběhu studie upravena jak pro skupiny TDR, tak pro cvičební skupiny.

   Účastníci randomizovaní do skupiny TDR: Budou požádáni, aby přerušili všechny terapie snižující hladinu glukózy před základní studií, jak bylo dříve doporučeno pro nedávno publikovanou studii s podobnou intervencí (8 týdnů). Metformin a deriváty sulfonylurey je třeba vysadit 72 hodin před zahájením TDR. Inhibitory DPP IV 2, terapie GLP-1 a SGLT2 budou vysazeny 2 týdny před zahájením TDR. Antihypertenziva budou vysazena v den zahájení TDR. Jedná se o bezpečnostní opatření, protože krevní tlak pravděpodobně výrazně poklesne (průměrný pokles SBP ~ 20 mmHG) při dietě. Medikace bude upravena protokolem studie DiRECT (viz doplňkový materiál), nicméně v nejlepším zájmu pacienta mohou být nezbytná individuální klinická rozhodnutí, a proto jakékoli změny medikace jsou nakonec prováděny na uvážení klinického lékaře (klinických lékařů) studie. Krevní tlak bude monitorován v průběhu studie na sezeních klinického hodnocení podle protokolu DiRECT. Léčba jiných stavů a ​​primární prevence kardiovaskulárních onemocnění (např. statiny) bude pokračovat. To bude podrobně probráno a rozhodnuto na úrovni jednotlivce při úvodní konzultaci. Dále bude odebrána jejich anamnéza a každému účastníkovi s anamnézou zácpy nebo jiných problémů souvisejících s mísou bude předepsán vlákninový doplněk, tj. fybogel, aby se zabránilo jejímu výskytu. Požádáme účastníky, aby v průběhu studie pokračovali ve své obvyklé úrovni fyzické aktivity.

   Účastníci, kteří dosáhnou 50% snížení nadměrné tělesné hmoty před dokončením 12týdenního programu, se vrátí k udržovací dietě a hodnocení dokončí ve 12. týdnu.

   Účastníci randomizovaní do cvičebního tréninku: Lékaři studie si nechají zkontrolovat léky. Těm, kteří mají HbA1c ≤ 8 %, kteří v současné době užívají sulfonylmočovinu, bude zpočátku dávka snížena o 50 % 72 hodin před prvním cvičením. Jejich režimy se budou nadále titrovat počínaje sulfonylmočovinou a poté, kde je to vhodné, přejdou na jejich současné terapie SGLT nebo DPP-IV nebo GLP-1 podle kontroly glykémie. Posledně jmenované terapie budou titrovány jako poslední vzhledem k jejich relativně nízkému riziku hypoglykemických příhod. U účastníků s HbA1c ≤ 8 %, kteří neužívají sulfonylmočovinu, bude studijní lékař individuálně titrovat léčbu snižující hladinu glukózy, přičemž vezme v úvahu předepsanou třídu a kombinaci terapií. Všechny ostatní léky budou zachovány, pokud lékař studie nepovažuje změny za nezbytné v nejlepším zájmu pacienta. Jakékoli změny budou zaznamenány v CRF a statisticky upraveny pro analýzu.

   - psychická podpora:

   Tato podpora bude poskytována ve formě přístupu zdravotního koučování se zahrnutím strategií prevence relapsu. Tento model práce je založen na přístupu zaměřeném na pacienta, který využívá principy psychologie zdraví a behaviorální medicíny a dovednosti a postoje ze zdravotního koučování a motivačních rozhovorů. Cílem je zaměřit se na vlastní vnitřní motivátory účastníků, prozkoumat bariéry a podpořit vývoj osobně určených řešení. Úvodní klinická konzultace umožní zhodnotit přínosy účastníka ze zapojení do TDR nebo školícího programu a potenciální překážky, které mohou nastat, a individualizovat řešení. To bude zaznamenáno, aby si jej účastník mohl odnést, a bude tvořit základ telefonického/osobního sledování a skupinové podpory. Existuje sbližování důkazů z různých zdrojů, že tyto přístupy příznivě ovlivňují změny chování.

   - Klinické hodnocení účastníka:

   Všichni účastníci projdou úvodní klinickou kontrolou po randomizaci v době jejich zdravotního koučování. Aby byla zajištěna trvalá bezpečnost každého účastníka po přerušení a/nebo snížení mediačního režimu, bude pozván k základnímu klinickému hodnocení jednou týdně po dobu prvních čtyř týdnů a poté každých čtrnáct dní. Celkem se zúčastní šesti hodnocení po randomizaci (1., 2., 4., 6., 8. a 12. týden) a ve 3. a 10. týdnu obdrží telefonickou konzultaci. Při těchto klinických přehledech bude změřen jejich krevní tlak, glykémie nalačno a hmotnost. Toto je informovat; a) jakékoli další změny v medikaci, které je třeba provést, a b) dodržování TDR (pokud je v této skupině). Kromě toho budou mít všichni účastníci přístup k telefonické podpoře od diabetologického týmu v případě jakýchkoli příznaků nebo obav z kontroly glykémie. Posudky provede kvalifikovaná sestra pod dohledem studijního lékaře specializovaného na diabetickou medicínu v Leicester Diabetes Centre. Jakékoli změny léků provedené při těchto návštěvách budou sděleny praktickému lékaři pacientů dopisem.

   Na konci 12týdenní intervence budou léky všech účastníků znovu zkontrolovány a jakékoli znovu zavedené léky budou přizpůsobeny jednotlivci na základě předchozího a současného HbA1c a krevního tlaku. Toto přezkoumání provede zkušený(é) klinický(é) lékař(i) studie a výsledek bude sdělen pacientovu obvyklému lékaři a praktickému lékaři.

   - Monitorování hladiny glukózy v krvi:

   Každý účastník obdrží opatření, která umožní vícenásobné denní testování z prstu, které si může zaznamenat do standardizovaného deníku glykémie, který bude poskytnut. To nám umožní zachytit všechny hypoglykemické příhody (jak je definováno níže) a podle potřeby upravit medikaci. Kromě toho budeme schopni zachytit jakoukoli hyperglykémii, kterou lze opět řešit změnou medikace a kontrolou dodržování intervence. Kromě toho bude kontrola glykémie monitorována na klinických revizních sezeních pomocí hladin glukózy nalačno a HbA1c.

   - Náborové strategie:

   Fáze náboru bude zahájena, jakmile bude uděleno etické, výzkumné a regulační schválení. Potenciální účastníci budou identifikováni a osloveni k účasti na této studii z mnoha různých prostředí, jak je uvedeno níže. Předpokládá se, že účastníci fáze I vstoupí do fáze II studie, a proto jsou tyto strategie použitelné pro obě fáze.

   Máme rozsáhlé vazby napříč primární péčí, ze kterých budeme čerpat pro tuto studii. Zaměříme se na specializované diabetologické ambulance umístěné v komunitě (například Hinckley, Melton Mowbray a Oakham), na divizi střední péče (ICD) pro diabetes a sekundární péči. Máme dobré vazby s bariatrickou chirurgií Leicester Royal Infirmary, kde kohorta způsobilých lidí existuje na seznamu doporučení pro operaci. Potenciálně způsobilí pacienti, kteří se již dříve účastnili jiných výzkumných studií v LDC a projevili ochotu zúčastnit se dalších studií, také obdrží pozvánku poštou. Máme databázi dobrovolníků s kontaktními informacemi a základními údaji lidí, kteří projevili zájem o další výzkum, máme seznam mladých dospělých s T2DM, kteří se nedávno zúčastnili dvou výzkumných studií koordinovaných LDC , kteří souhlasili s tím, že budou kontaktováni pro budoucí výzkumné studie, pro které mohou mít nárok. Náš výbor PPI také doporučil oslovit rizikové skupiny, jako jsou hubnoucí kluby/hlídači hmotnosti. Proto oslovíme takové skupiny v rámci místní komunity a výzkumný tým spustí náborové tarify v těch skupinách, které souhlasí.

   Další povědomí a zájem o studii bude generován prostřednictvím místně organizovaných akcí pro klinické lékaře, praktické lékaře, sestry a další zdravotnické pracovníky. Další členové výzkumného týmu se zúčastní dalších vhodných komunitních akcí a setkání za účelem propagace studie a šíření informací. Vytvoříme webovou stránku studie, která bude obsahovat základní informace o studii a odkaz na nejnovější informační list pacienta, s tlačítkem Kontaktujte nás, které umožní pacientům, aby se sami odkázali přímo studijnímu týmu prostřednictvím e-mailu. Vytvoříme také odkaz na tuto studii na webových stránkách diabetu Leicestershire, které jsou navrženy a spravovány naší skupinou (http://www.leicestershirediabetes.org.uk), NIHR Leicester Cardiovascular BRU a NIHR Leicester-Loughborough Diet, Lifestyle a fyzická aktivita BRU. Poskytneme několik základních informací o této oblasti výzkumu, o tom, jaká je studie o kritériích pro zařazení a kontaktní údaje pro další informace. To vše bude napsáno laickou terminologií jako obvykle pro tyto webové stránky. Předchozí studie provedené naší skupinou měly také úspěch díky propagaci studie na intranetu UHL Trusts a University of Leicester, což pro tuto studii také provedeme. Jedná se o malý inzerát s logem studie, velmi stručným názvem a kontaktními údaji výzkumného týmu. Každý zájemce si pak může vyžádat další informace. Pokud projeví zájem a splní základní kritéria pro zařazení/vyloučení, bude jim zaslán poštovní balíček s pozvánkou. Přijmeme členy veřejnosti, kteří se sami doporučí a splňují kritéria pro zařazení/vyloučení. Plakáty propagující studii umístíme do jiných komunitních prostředí, jako jsou ordinace praktických lékařů (kteří souhlasí), lékárny diabetologických klinik, tělocvičny a nástěnky. K propagaci studie také využijeme digitální a sociální média (jako je facebook a twitter), zatímco zájem a zpětná vazba od pacientů ohledně studie budou generovány prostřednictvím jiných médií (např. tiskové zprávy, rozhlas), kde je to možné.

   Zdravé kontroly budou získávány prostřednictvím plakátů inzerujících studii na univerzitě a Trustu, které mají různé etnické skupiny zaměstnanců, a prostřednictvím výše uvedených studijních inzerátů.