Diabetes Interventionele beoordeling van afslanken of training om onopvallende cardiovasculaire disfunctie te verminderen (Diastolic)

Dit is een studie in één centrum, die zal bestaan ​​uit een dwarsdoorsnede-analyse van de basislijngegevens van een 3-armige, 12 weken durende prospectieve, gerandomiseerde, open-label, geblindeerde eindpunt (PROBE)-studie van TDR en een oefenprogramma vergeleken met standaard zorg. Klinische follow-up vindt plaats na 6-12 maanden.

De proef heeft twee hoofddoelen:

1) Identificeer de determinanten van diastolische disfunctie, beoordeeld door MRI, bij jongere volwassenen met T2DM door middel van multivariate analyse van baseline dataset (cross-sectionele studieanalyse) 2) Bepaal of diastolische disfunctie (geclassificeerd door diastolische reksnelheid) kan worden omgekeerd door een van beide TDR of een oefenprogramma (PROBE trial)

Secundaire doelstellingen zijn onder meer:

1. Bepaal het referentiebereik voor diastolische belasting bij gezonde volwassenen

2. Bepaal de optimale veldsterkte voor de beoordeling van PEDSR

   • Steekproefgrootte:

   Dwarsdoorsnede-analyse: Een steekproef van 100 T2DM-deelnemers zal ongeveer 80% vermogen hebben om tot 10 variabelen te testen in een multivariate regressieanalyse, met een geschatte gecombineerde R2 van 15%, voor de identificatie van determinanten van de diastolische vleksnelheid.

   - PROBE-proef:

   Alle deelnemers uit fase I die ermee instemmen om deel te nemen aan fase II, worden gerandomiseerd. De onderzoekers verwachten, op basis van ervaringen uit eerdere studies, een uitvalpercentage van maximaal 10% na de eerste gegevensverzamelingssessie. Daarom wordt verwacht dat ongeveer 90 deelnemers worden gerandomiseerd naar de drie armen (ongeveer 30/groep). De vermogensberekening is gebaseerd op de Investigators pilot MRC-studie. De T2DM-patiënten hadden een diastolische belasting van 1,5 s-1 met een standaarddeviatie van 0,2 s-1. Op basis hiervan zullen 30 patiënten per groep 80% vermogen hebben om een ​​verschil tussen de groepen in de pieksnelheid van vroege diastolische belasting (PEDSR) van 0,2 s-1 te detecteren, uitgaande van alfa = 0,025 (om twee primaire vergelijkingen mogelijk te maken, d.w.z. TDR vs standaardzorg en bewegen vs standaardzorg) en maximaal 30% uitval. Een dergelijke verbetering zou resulteren in een reksnelheid (1,7 s-1) die vergelijkbaar is met die van de zwaarlijvige controles (1,8 s-1) maar nog steeds lager dan die van de magere controles (2,0 s-1).

   • Randomisatie:

   Randomisatie zal worden gestratificeerd op basis van geslacht, rekening houdend met verschillende linkerventrikelremodelleringsprocessen bij mannen en vrouwen, en op baseline glucoseverlagende therapie (elke GLP-1, DPP-IV of SGLT-2 versus geen van deze). De statisticus die de uiteindelijke analyse uitvoert, is blind voor de behandelingsgroepen.

   - Gezonde controles:

   Twintig gezonde controles zullen worden aangeworven en alleen alle basismaatregelen uitvoeren. Deze populatie zal dienen om normale bereiken op de relevante scanners te bevestigen en zal de dwarsdoorsnede-analyse van basislijngegevens informeren en een vergelijkingsgroep vormen voor de onderzoekseindpunten, d.w.z. bepalen of de interventies hebben geleid tot terugkeer naar normale diastolische functie in de T2DM-populatie.

   - Test Hertest MRI deelonderzoek:

   Een optionele deelstudie die de test-hertestreproduceerbaarheid van MRS bij 1,5 en 3T onderzoekt, zal worden uitgevoerd bij geselecteerde deelnemers die bereid zijn een tweede scan te ondergaan. Details van dit deelonderzoek vindt u hieronder. Zoals hierboven uiteengezet, is onze geprefereerde veldsterkte voor de beoordeling van PEDSR 1,5T. Vanwege een hogere signaal-ruisverhouding van 3T-beeldvorming, is MRS voor myocardiale triglyceride mogelijk beter bij 3T, maar er zijn geen directe vergelijkingen.

   Deelnemers die voor het hoofdonderzoek zijn ingeschreven, wordt gevraagd of ze bereid zijn deel te nemen aan het subonderzoek naar reproduceerbaarheid, totdat er tien deelnemers zijn geworven. Deze deelnemers zullen vervolgens een extra scan van 20 minuten uitvoeren op hetzelfde op het 3T-platform om myocardiale triglyceride en PEDSR te beoordelen. De 3T-scan zal bestaan ​​uit lokalisatoren, cine lange-as 4-kamer, 3-kamer- en korte-as in het midden voor berekening van myocardiale spanningssnelheden zoals eerder beschreven, gevolgd door enkele voxel H+ MRS van het interventriculaire septum om berekening van myocardiale triglyceride-inhoud mogelijk te maken. Tijdens dit onderzoek wordt geen contrastmiddel toegediend.

   - Statistische analyse:

   Dwarsdoorsnede-analyse:

   Het doel van deze analyses is om determinanten van diastolische disfunctie bij personen met T2DM te identificeren. Uitkomst en mogelijke verklarende variabelen zullen worden samengevat met behulp van het gemiddelde (standaarddeviatie) voor normaal verdeelde continue variabelen, mediaan (interkwartielafstand) voor niet-normaal verdeelde continue variabelen en aantal (percentage) voor categorische variabelen. We verwachten de volgende mogelijke verklarende variabelen op te nemen: duur van diabetes, leeftijd, geslacht, myocard- en levertriglyceridengehalte, myocardiale perfusiereserve, bloeddruk, HBA1c, bloeddruk en extracellulair myocardvolume. Univariate lineaire regressiemodellen zullen dan worden aangepast met diastolische reksnelheid als uitkomst, en elk van de verklarende variabelen die op hun beurt worden beschouwd als de covariabele om factoren te identificeren die verband houden met diastolische reksnelheid. Variabelen die een significante univariate associatie hebben met de diastolische reksnelheid zullen worden ingevoerd in een multivariate regressieanalyse om onafhankelijke associaties met de diastolische reksnelheid te bepalen. Redundante variabelen worden stapsgewijs verwijderd op basis van een significantieniveau van 0,05.

   - PROBE-onderzoek/Fase II:

   Het doel van deze analyses is om de primaire uitkomst (diastolische belasting) na 12 weken te vergelijken tussen de TDR- en standaardzorgarmen, en tussen de inspannings- en standaardzorgarmen. De primaire analyse zal een analyse per protocol zijn, aangezien dit een proof-of-principle-onderzoek is waarbij we vooral geïnteresseerd zijn in de omvang van het behandelingseffect, in plaats van in de uitvoerbaarheid van de interventie. Er wordt een CONSORT-diagram gemaakt. Bij baseline en bij elke follow-up worden uitkomst en beschrijvende variabelen per arm samengevat met behulp van gemiddelde (standaarddeviatie) voor normaal verdeelde continue variabelen, mediaan (interkwartielbereik) voor niet-normaal verdeelde continue variabelen en aantal (percentage) voor categorische variabelen . Elke interventie wordt vergeleken met de controlegroep (d.w.z. TDR v standaardzorg en Oefening v standaardzorg) met behulp van lineaire regressie om ontbrekende uitkomstgegevens toe te staan ​​om te worden geïmputeerd met behulp van meerdere imputatiemethoden. Indien nodig wordt de uitkomstvariabele op de juiste manier getransformeerd, zodat de aannames van het lineaire regressiemodel behouden blijven.

   - Gezonde controles:

   Het doel van deze analyses is om de mate van diastolische belasting van gezonde individuen te kwantificeren, aangezien dit momenteel onbekend is. Deze analyses zullen een context bieden waarin de resultaten van de PROBE-studie kunnen worden geïnterpreteerd, en zijn niet geschikt voor een formele vergelijking tussen de T2DM-patiënten en gezonde controles, aangezien ze als verkennend worden beschouwd. Er zal een basislijnsamenvatting worden gemaakt van de uitkomst en de beschrijvende variabelen die in de PROBE-studie worden gebruikt, waarbij gebruik wordt gemaakt van het gemiddelde (standaarddeviatie) voor normaal verdeelde continue variabelen, mediaan (interkwartielafstand) voor niet-normaal verdeelde continue variabelen en aantal (percentage) voor categorische variabelen. .

   Mochten er naar aanleiding van deze onderzoeken onverwachte en significante bevindingen optreden, dan worden deze meegedeeld aan de huisarts van de patiënt. Dit wordt vermeld op het toestemmingsformulier voor de gezonde controles.

   - Test hertest:

   Het doel van deze analyses is vast te stellen of de diastolische reksnelheid gemeten op een 3T-scanner (gouden standaard) vergelijkbaar is met die gemeten op een 1,5T-scanner. Beschrijvende kenmerken van deelnemers aan het test-hertest deelonderzoek worden samengevat. Diastolische spanningssnelheid zal worden samengevat met behulp van gemiddelde (standaarddeviatie) of mediaan (interkwartielbereik), naargelang het geval, per scanner. Bland-Altman Limits of Agreement wordt geproduceerd.

   Het formele einde van de studie zal plaatsvinden na de laatste 12 weken durende beoordeling van de uiteindelijk geworven patiënt

   We zullen nog twee vervolgbezoeken afleggen om het onderhoud na 6 en 12 maanden (of aan het einde van de studie) te beoordelen. We zullen gegevens verzamelen over gewicht, bloeddruk, lipidenprofiel en glykemische controle. Patiënten zal worden gevraagd toestemming te geven aan de onderzoekers om toegang te krijgen tot langdurige follow-up (10 jaar) door middel van beoordeling van klinische dossiers en statistieken van ziekenhuisafleveringen door middel van markering bij het Informatiecentrum voor gezondheidszorg en sociale zorg.

   • Studie interventies:

   Gerekruteerde deelnemers worden gerandomiseerd naar een van de drie groepen voor de PROBE-studie; 1. Zorgstandaard volgens NICE-begeleiding plus leefstijladviezen of 2. Total Dietary Replacement (TDR) of 3. Begeleide training.

   • Naleving door deelnemers:

   Naleving van TDR-groepsdeelnemers:

   Eerdere onderzoeken met LED/VLED met TDR hebben aangetoond dat de naleving tussen de 70-80% ligt. De patiënten in zowel de TDR- als de oefengroep zullen regelmatig contact hebben met onderzoekers om therapietrouw aan te moedigen en ondersteuning te bieden. De standaardzorggroep zal ook wekelijks worden gebeld om naleving van voorgestelde veranderingen in levensstijl aan te moedigen. Deelnemers krijgen een vergoeding van £ 50 aangeboden voor het voltooien van elk van de drie beoordelingen, die ongeveer 3-4 uur in beslag nemen. De patiënten in de TDR-arm die geen verlies van >4% lichaamsgewicht bereiken in week 1 en 10% in week vier, worden echter als niet-conform beschouwd en uitgesloten van het onderzoek.

   Naleving van de deelnemers aan de oefengroep:

   Naleving wordt beoordeeld door aanwezigheid bij de begeleide sessies. Deelnemers aan de oefenarm die minder dan tweederde van de begeleide sessies in de eerste 4 weken bijwonen, worden uitgesloten (indien nodig zal PI discretie toepassen op deze bepaling).

   - Wijzigingen in medicatieregime:

   Vanwege het potentiële risico op hypoglykemie en symptomatische hypotensie; medicatie bij inschrijving zal aanvankelijk en tijdens de studie moeten worden aangepast voor zowel de TDR- als de oefentrainingsgroepen.

   Deelnemers gerandomiseerd naar de TDR-groep: zal worden gevraagd om te stoppen met alle glucoseverlagende therapieën vóór de baseline-studie, zoals eerder geadviseerd voor een recent gepubliceerde studie met vergelijkbare interventie (van 8 weken). Metformine en sulfonylureumderivaten moeten 72 uur vóór aanvang van TDR worden stopgezet. DPP IV-remmers 2, GLP-1-therapieën en SGLT2's zullen 2 weken voorafgaand aan de start van de TDR worden stopgezet. Antihypertensiva worden gestopt op de dag dat de TDR wordt gestart. Dit is een veiligheidsmaatregel omdat de bloeddruk waarschijnlijk aanzienlijk zal dalen (gemiddelde daling van SBP ~ 20 mmHG) tijdens het dieet. Medicatie zal worden aangepast DiRECT-onderzoeksprotocol (zie aanvullend materiaal), maar individuele klinische beslissingen kunnen nodig zijn in het belang van de patiënt en daarom worden wijzigingen in de medicatie uiteindelijk gemaakt naar goeddunken van de onderzoeksclinicus(s). Tijdens de klinische beoordelingssessies zal de bloeddruk tijdens het onderzoek worden gecontroleerd volgens het DiRECT-protocol. Behandelingen voor andere aandoeningen en primaire preventie van hart- en vaatziekten (bijv. statines) wordt voortgezet. Dit wordt in detail besproken en besloten op het niveau van het individu, tijdens het eerste consult. Bovendien zal hun medische geschiedenis worden opgenomen en zal elke deelnemer met een voorgeschiedenis van constipatie of andere komgerelateerde problemen een vezelsupplement, d.w.z. fybogel, worden voorgeschreven om het optreden ervan te helpen voorkomen. We zullen de deelnemers vragen om door te gaan met hun gebruikelijke niveaus van fysieke activiteit gedurende de hele studie.

   Deelnemers die een vermindering van 50% in overtollige lichaamsmassa bereiken voordat het programma van 12 weken is voltooid, gaan terug naar een onderhoudsdieet en voltooien de beoordelingen na 12 weken.

   Deelnemers die gerandomiseerd zijn om te trainen: zullen hun medicatie laten beoordelen door de onderzoeksarts. Bij degenen met een HbA1c ≤ 8% die momenteel een sulfonylureumderivaat gebruiken, wordt de dosis aanvankelijk met 50% verlaagd 72 uur voor de eerste trainingssessie. Hun regimes zullen worden voortgezet om naar beneden getitreerd te worden, beginnend met het sulfonylureum en vervolgens, indien van toepassing, overgegaan op hun huidige SGLT- of DPP-IV- of GLP-1-therapieën volgens glykemische controle. De laatstgenoemde therapieën zullen als laatste worden getitreerd gezien hun relatief lage risico op hypoglykemische gebeurtenissen. Voor die deelnemers met een HbA1c ≤ 8% die geen sulfonylureumderivaten gebruiken, zal de onderzoeksarts de glucoseverlagende therapie op individuele basis afbouwen, rekening houdend met de klasse en combinatie van voorgeschreven therapieën. Alle andere medicatie wordt gehandhaafd, tenzij de onderzoeksarts oordeelt dat wijzigingen noodzakelijk zijn voor het belang van de patiënt. Eventuele wijzigingen worden vastgelegd in de CRF en statistisch gecorrigeerd in de analyse.

   - Psychologische ondersteuning:

   Deze ondersteuning zal worden geboden in de vorm van een gezondheidscoachingbenadering met inbegrip van terugvalpreventiestrategieën. Dit werkmodel is gebaseerd op een patiëntgerichte benadering die gebruik maakt van principes uit de gezondheidspsychologie en gedragsgeneeskunde, en de vaardigheden en houding van gezondheidscoaching en motiverende gespreksvoering. Het doel is om te focussen op de eigen intrinsieke motivatoren van de deelnemers, barrières te verkennen en de ontwikkeling van persoonlijk bepaalde oplossingen aan te moedigen. Tijdens het eerste klinische consult kunnen de voordelen van de deelnemer worden beoordeeld door deel te nemen aan het TDR of het trainingsprogramma en mogelijke belemmeringen die zich kunnen voordoen, en kunnen oplossingen worden geïndividualiseerd. Dit wordt opgenomen voor de deelnemer om mee te nemen en vormt de basis van de telefonische/face-to-face follow-up en groepsondersteuning. Er is een convergentie van bewijs uit meerdere bronnen dat deze benaderingen een gunstige invloed hebben op gedragsverandering.

   - Deelnemer klinische beoordeling:

   Alle deelnemers krijgen een eerste klinische beoordeling na randomisatie op het moment van hun gezondheidscoaching. Om de voortdurende veiligheid van elke deelnemer te waarborgen na stopzetting en/of vermindering van het bemiddelingsregime, zullen ze de eerste vier weken eenmaal per week en daarna tweewekelijks worden uitgenodigd voor een basisklinische beoordeling. Ze zullen in totaal zes beoordelingen bijwonen na randomisatie (week 1,2,4,6,8 en 12), evenals een telefonisch consult in week 3 en 10. Bij deze klinische beoordelingen worden hun bloeddruk, nuchtere glucose en gewicht gemeten. Dit is om te informeren; a) eventuele aanvullende wijzigingen aan medicatie die moeten worden aangebracht en b) naleving van TDR (indien in die groep). Bovendien hebben alle deelnemers toegang tot telefonische ondersteuning van het diabetesteam in geval van symptomen of zorgen over de glykemische controle. De beoordelingen worden uitgevoerd door een gekwalificeerde verpleegkundige, onder supervisie van een studiearts gespecialiseerd in diabetische geneeskunde in het Leicester Diabetes Centre. Eventuele medicatiewijzigingen die tijdens deze bezoeken worden aangebracht, worden per brief aan de huisarts van de patiënt meegedeeld.

   Aan het einde van de interventie van 12 weken wordt de medicatie van alle deelnemers opnieuw beoordeeld en wordt elke herintroductie van medicatie op het individu afgestemd op basis van eerdere en huidige HbA1c en bloeddruk. Deze beoordeling zal worden uitgevoerd door een ervaren studiebehandelaar(s) en de uitkomst zal worden meegedeeld aan de huisarts en de huisarts van de patiënt.

   - Bloedglucosecontrole:

   Elke deelnemer krijgt de voorzieningen om meerdere dagelijkse vingerpriktesten mogelijk te maken, die hij kan opnemen in een gestandaardiseerd bloedglucosedagboek dat zal worden verstrekt. Dit stelt ons in staat om eventuele hypoglykemische gebeurtenissen (zoals hieronder gedefinieerd) vast te leggen en indien nodig de medicatie dienovereenkomstig aan te passen. We zullen bovendien in staat zijn om eventuele hyperglykemie op te sporen die weer kan worden aangepakt door medicatie aan te passen en de naleving van de interventie te beoordelen. Bovendien zal de glykemische controle worden gecontroleerd tijdens klinische beoordelingssessies met nuchtere glucose- en HbA1c-waarden.

   - Wervingsstrategieën:

   De wervingsfase begint zodra goedkeuring op het gebied van ethiek, onderzoeksbeheer en regelgevende instanties is verleend. Potentiële deelnemers zullen worden geïdentificeerd en benaderd om deel te nemen aan dit onderzoek vanuit een aantal verschillende instellingen, zoals hieronder beschreven. Het is de bedoeling dat degenen die deelnemen aan fase I fase II van het onderzoek ingaan en daarom zijn deze strategieën van toepassing op beide fasen.

   We hebben uitgebreide links in de eerstelijnszorg waar we voor dit onderzoek gebruik van zullen maken. We zullen ons richten op gespecialiseerde diabetespoliklinieken in de gemeenschap (bijvoorbeeld Hinckley, Melton Mowbray en Oakham), de intermediate Care Division (ICD) voor diabetes en tweedelijnszorg. We hebben goede banden met de Leicester Royal Infirmary bariatrische chirurgiedienst waar een grote cohort van in aanmerking komende mensen bestaat op de verwijzingslijst voor chirurgie. Potentieel in aanmerking komende patiënten die eerder hebben deelgenomen aan andere onderzoeken bij de LDC en hebben aangegeven bereid te zijn deel te nemen aan aanvullende onderzoeken, zullen ook een uitnodiging per post ontvangen. We hebben een vrijwilligersdatabase met de contactgegevens en basisgegevens van mensen die interesse hebben getoond om deel te nemen aan verder onderzoek, we hebben een lijst van jongvolwassenen met T2DM die onlangs hebben deelgenomen aan twee onderzoeken, gecoördineerd door de LDC , die ermee hebben ingestemd om gecontacteerd te worden voor toekomstige onderzoeken waarvoor ze mogelijk in aanmerking komen. Ook adviseert onze PPI-commissie om risicogroepen te benaderen, zoals afslankclubs/weightwatchers. Daarom zullen we contact opnemen met dergelijke groepen binnen de lokale gemeenschap en het onderzoeksteam zal wervingstarieven uitvoeren voor de groepen die hiermee instemmen.

   Extra bewustzijn en belangstelling voor het onderzoek zal worden gegenereerd door middel van lokaal georganiseerde evenementen voor clinici, huisartsen, verpleegkundigen en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg. Verdere leden van het onderzoeksteam zullen deelnemen aan andere geschikte gemeenschapsevenementen en bijeenkomsten om het onderzoek bekend te maken en informatie te verspreiden. We zullen een onderzoekswebsite maken met basisinformatie over het onderzoek en een link naar het meest recente patiënteninformatieblad, met een contactknop waarmee patiënten zelf rechtstreeks naar het onderzoeksteam kunnen verwijzen via e-mail. We zullen ook een link naar deze studie maken op de diabeteswebsite van Leicestershire die is ontworpen en wordt onderhouden door onze groep (http://www.leicestershirediabetes.org.uk), de NIHR Leicester Cardiovascular BRU en de NIHR Leicester-Loughborough Diet, Lifestyle en fysieke activiteit BRU. We zullen wat achtergrondinformatie geven over dit onderzoeksgebied, wat het onderzoek inhoudt, de inclusiecriteria en contactgegevens voor meer informatie. Dit zal allemaal worden geschreven in lekenterminologie zoals gebruikelijk voor deze websites. Eerdere onderzoeken die door onze groep zijn uitgevoerd, hebben ook succes gehad door reclame te maken voor de studie op de UHL Trusts en het intranet van de Universiteit van Leicester, wat we ook voor deze studie zullen doen. Het gaat om een ​​kleine advertentie met het onderzoekslogo, naam zeer beknopte synopsis en contactgegevens van het onderzoeksteam. Geïnteresseerden kunnen dan nadere informatie opvragen. Ze krijgen een uitnodigingspakket per post toegestuurd als ze interesse tonen en voldoen aan de basiscriteria voor opname/uitsluiting. We zullen leden van het publiek rekruteren die zichzelf aanmelden en die voldoen aan de inclusie-/uitsluitingscriteria. We zullen posters plaatsen die reclame maken voor het onderzoek in andere gemeenschapsinstellingen, zoals huisartsenpraktijken (die akkoord gaan), diabetesklinieken, apotheken, sportscholen en mededelingenborden. We zullen ook digitale en sociale media (zoals facebook en twitter) gebruiken om de studie te promoten, terwijl interesse en feedback van patiënten met betrekking tot de studie zullen worden gegenereerd via andere media (bijv. persberichten, radio) waar mogelijk.

   Gezonde controles zullen worden geworven via posters die reclame maken voor de studie in de Universiteit en de Trust, die beide diverse etnische personeelsgroepen hebben, en via de hierboven vermelde onderzoeksadvertenties.