Diabetes Interventionell bedömning av bantning eller träning för att minska påfallande kardiovaskulär dysfunktion (Diastolic)

Detta är en studie med ett enda centrum, som kommer att bestå av en tvärsnittsanalys av baslinjedata från en 3-armad 12 veckors prospektiv, randomiserad, öppen, blindad slutpunkt (PROBE) studie av TDR och ett träningsprogram jämfört med standard vård. Klinisk uppföljning kommer att ske vid 6-12 månader.

Försöket har två primära syften:

1) Identifiera bestämningsfaktorerna för diastolisk dysfunktion, bedömd med MRT, hos yngre vuxna med T2DM genom multivariat analys av baslinjedata (analys av tvärsnittsstudier) 2) Bestäm om diastolisk dysfunktion (klassificerad efter diastolisk belastningshastighet) kan vändas av antingen TDR eller ett träningsprogram (PROBE-prov)

Sekundära mål inkluderar:

1. Bestäm referensintervallet för diastolisk belastning hos friska vuxna

2. Bestäm den optimala fältstyrkan för bedömning av PEDSR

   • Provstorlek:

   Tvärsnittsanalys: En provstorlek på 100 T2DM-deltagare kommer att ha cirka 80 % kraft att testa upp till 10 variabler i en multivariat regressionsanalys, med en uppskattad kombinerad R2 på 15 %, för identifiering av determinanter för diastolisk färgningsfrekvens.

   - PROBE-försök:

   Alla deltagare från Fas I som accepterar att delta i Fas II kommer att randomiseras. Utredarna förväntar sig, baserat på erfarenheter från tidigare studier, en förslitningsgrad på upp till 10 % efter den första datainsamlingssessionen. Därför förväntas cirka 90 deltagare randomiseras till de tre armarna (cirka 30/grupp). Effektberäkningen är baserad på Investigators pilot MRC-studie. T2DM-patienterna hade en diastolisk töjningsfrekvens på 1,5 s-1 med standardavvikelse på 0,2 s-1. Baserat på detta kommer 30 patienter per grupp att ha 80 % förmåga att upptäcka en skillnad mellan grupper i peak early diastolic strain rate (PEDSR) på 0,2s-1 under antagande av alfa=0,025 (för att möjliggöra två primära jämförelser, dvs. TDR vs standardvård och träning vs standardvård) och maximalt 30 % avhopp. En sådan förbättring skulle resultera i en töjningshastighet (1,7 s-1) liknande den som ses hos de feta kontrollerna (1,8 s-1) men fortfarande lägre än de magra kontrollerna (2,0 s-1).

   • Randomisering:

   Randomisering kommer att stratifieras efter kön, givet olika processer för ombyggnad av vänster kammare hos män och kvinnor, och genom baseline glukossänkande terapi (valfri GLP-1, DPP-IV eller SGLT-2 jämfört med ingen av dessa). Statistikern som gör den slutliga analysen kommer att bli blind för behandlingsgrupperna.

   - Hälsosamma kontroller:

   Tjugo friska kontroller kommer att rekryteras och endast vidta alla baslinjeåtgärder. Denna population kommer att tjäna till att bekräfta normala intervall på de relevanta skannrarna och kommer att informera tvärsnittsanalysen av baslinjedata och tillhandahålla en jämförelsegrupp för studiens ändpunkter, dvs. avgöra om interventionerna har orsakat återgång till normal diastolisk funktion i T2DM-populationen.

   - Test Re-Test MRT delstudie:

   En valfri delstudie som undersöker test-reproducerbarheten av MRS vid 1,5 och 3T kommer att utföras på utvalda deltagare som är villiga att genomgå en andra skanning. Detaljer om denna delstudie ges nedan. Som beskrivits ovan är vår föredragna fältstyrka för bedömning av PEDSR 1,5T. Men på grund av högre signal till brus från 3T-avbildning kan MRS för myokardtriglycerider vara bättre vid 3T men det har inte gjorts några direkta jämförelser.

   Deltagare som är inskrivna i huvudstudien kommer att tillfrågas om de är villiga att delta i delstudien om reproducerbarhet, tills tio deltagare har rekryterats. Dessa deltagare kommer sedan att göra en ytterligare 20 minuters skanning på densamma på 3T-plattformen för att bedöma myokardtriglycerider och PEDSR. 3T-skanningen kommer att bestå av lokalisatorer, cine långaxel 4 kammare, 3 kammare och kort axel i mitten för beräkning av myokardial töjningshastigheter som tidigare beskrivits, följt av enkel voxel H+ MRS av interventrikulär septum för att möjliggöra beräkning av myokardtriglyceridhalten. Ingen kontrast kommer att ges under denna undersökning.

   - Statistisk analys:

   Tvärsnittsanalys:

   Syftet med dessa analyser är att identifiera determinanter för diastolisk dysfunktion hos individer med T2DM. Utfall och potentiella förklarande variabler kommer att sammanfattas med hjälp av medelvärde (standardavvikelse) för normalfördelade kontinuerliga variabler, median (interkvartilintervall) för icke-normalfördelade kontinuerliga variabler och räkning (procent) för kategoriska variabler. Vi räknar med att inkludera följande potentiella förklaringsvariabler: diabetesvaraktighet, ålder, kön, triglyceridhalt i hjärtmuskeln och levern, myokardperfusionsreserv, blodtryck, HBA1c, blodtryck och extracellulär myokardvolym. Univariata linjära regressionsmodeller kommer sedan att förses med diastolisk töjningshastighet som resultat, och var och en av de förklarande variablerna som övervägs som kovariat i sin tur för att identifiera faktorer associerade med diastolisk töjningshastighet. Variabler som har ett signifikant univariat samband med diastolisk töjningshastighet kommer att ingå i en multivariat regressionsanalys för att bestämma oberoende associationer med diastolisk töjningshastighet. Redundanta variabler kommer att tas bort stegvis, baserat på en signifikansnivå på 0,05.

   - PROBE-försök/fas II:

   Syftet med dessa analyser är att jämföra det primära resultatet (diastolisk belastningsfrekvens) vid 12 veckor mellan TDR- och standardvårdsarmarna och mellan tränings- och standardvårdsarmarna. Den primära analysen kommer att vara en per protokoll-analys då detta är en principiell studie där vi i första hand är intresserade av storleken på behandlingseffekten, snarare än genomförbarheten av interventionen. Ett CONSORT-diagram kommer att tas fram. Vid baslinjen och varje uppföljning kommer utfall och beskrivande variabler att sammanfattas med hjälp av medelvärde (standardavvikelse) för normalfördelade kontinuerliga variabler, median (interkvartilintervall) för icke-normalfördelade kontinuerliga variabler och räkning (procent) för kategoriska variabler . Varje intervention kommer att jämföras med kontrollgruppen (dvs. TDR v standard care och Exercise v standard care) med linjär regression för att göra det möjligt att imputera saknade resultatdata med flera imputeringsmetoder. Vid behov kommer utfallsvariabeln att transformeras på lämpligt sätt så att antagandena för den linjära regressionsmodellen hålls.

   - Hälsosamma kontroller:

   Syftet med dessa analyser är att kvantifiera den diastoliska stamhastigheten hos friska individer eftersom denna för närvarande är okänd. Dessa analyser kommer att ge ett sammanhang för att tolka resultaten av PROBE-studien och är inte drivna för en formell jämförelse mellan T2DM-patienter och friska kontroller eftersom de anses vara utforskande. En baslinjesammanfattning av utfalls- och beskrivande variabler som används i PROBE-studien kommer att tas fram med hjälp av medelvärde (standardavvikelse) för normalfördelade kontinuerliga variabler, median (interkvartilintervall) för icke-normalfördelade kontinuerliga variabler och räkning (procent) för kategoriska variabler .

   Om några oväntade och betydande fynd inträffar som ett resultat av dessa tester, kommer de att meddelas till patientens GP. Detta kommer att framgå av samtyckesformuläret för de friska kontrollerna.

   - Testa omtest:

   Syftet med dessa analyser är att fastställa om den diastoliska töjningshastigheten mätt på en 3T-skanner (guldstandard) är jämförbar med den som mäts på en 1,5T-skanner. Beskrivande egenskaper hos dem som deltar i test-omtest-delstudien kommer att sammanfattas. Diastolisk töjningshastighet kommer att sammanfattas med hjälp av medelvärde (standardavvikelse) eller median (interkvartilintervall), beroende på vad som är lämpligt, med skanner. Bland-Altman Limits of Agreement kommer att tas fram.

   Det formella slutet av studien kommer att ske efter den sista 12-veckorsbedömningen av den slutliga rekryterade patienten

   Vi kommer att genomföra ytterligare två uppföljningsbesök för att utvärdera underhåll vid 6 och 12 månader (eller vid studieslut). Vi kommer att samla in data för vikt, blodtryck, lipidprofil och glykemisk kontroll. Patienterna kommer att uppmanas att samtycka till att utredarna får tillgång till långtidsuppföljning (10 år) genom granskning av kliniska journaler och statistik över sjukhusepisoder genom flaggning med informationscentret för vård och omsorg.

   • Studieinsatser:

   Rekryterade deltagare kommer att randomiseras till en av tre grupper för PROBE-studien; 1. Vårdstandard enligt NICE-vägledning plus livsstilsråd eller 2. Total Dietary Replacement (TDR) eller 3. Övervakad träningsträning.

   • Deltagarefterlevnad:

   Efterlevnad av TDR-gruppdeltagare:

   Tidigare studier med LED/VLED med TDR har visat att efterlevnaden är mellan 70-80%. Patienterna i både TDR- och träningsgrupperna kommer att ha regelbunden kontakt med utredarna för att uppmuntra efterlevnad och erbjuda stöd. Standardvårdsgruppen kommer också att få telefonsamtal varje vecka för att uppmuntra efterlevnad av föreslagna livsstilsförändringar. Deltagarna kommer att erbjudas £50 kompensation för att genomföra var och en av de tre bedömningarna, vilket kommer att ta cirka 3-4 timmar. De patienter i TDR-armen som inte uppnår en förlust på >4 % kroppsvikt vid vecka 1 och 10 % vid vecka fyra kommer dock att betraktas som icke-kompatibla och exkluderas från studien.

   Övning av gruppdeltagares efterlevnad:

   Efterlevnaden kommer att bedömas genom närvaro vid de övervakade sessionerna. Deltagare i träningsarmen som deltar i mindre än två tredjedelar av de övervakade sessionerna under de första 4 veckorna kommer att exkluderas (PI-diskretion kommer att tillämpas på detta beslut vid behov).

   - Ändringar av medicinering:

   På grund av den potentiella risken för hypoglykemi och symptomatisk hypotoni; medicinering vid inskrivning kommer att behöva justeras initialt och under hela studien för både TDR och träningsträningsgrupperna.

   Deltagare randomiserade till TDR-gruppen: Kommer att uppmanas att avbryta med alla glukossänkande behandlingar före baslinjestudien, som tidigare rekommenderats för en nyligen publicerad studie med liknande intervention (på 8 veckor). Metformin och sulfonureider ska sättas ut 72 timmar innan TDR påbörjas. DPP IV-hämmare 2, GLP-1-behandlingar och SGLT2s kommer att avbrytas 2 veckor innan TDR påbörjas. Antihypertensiva läkemedel kommer att stoppas samma dag som TDR påbörjas. Detta är en säkerhetsåtgärd eftersom blodtrycket sannolikt kommer att sjunka avsevärt (genomsnittligt fall i SBP ~ 20 mmHG) på kosten. Läkemedlet kommer att justeras DiRECT-studieprotokollet (se tilläggsmaterial), men individuella kliniska beslut kan vara nödvändiga för patientens bästa och därför görs eventuella förändringar av medicineringen i slutändan efter eget gottfinnande av studieläkaren. Blodtrycket kommer att övervakas under hela studien vid de kliniska granskningssessionerna enligt DiRECT-protokollet. Behandlingar för andra tillstånd och primär prevention av hjärt-kärlsjukdom (t.ex. statiner) kommer att fortsätta. Detta kommer att diskuteras i detalj och beslutas på individnivå, vid det inledande samrådet. Dessutom kommer deras medicinska historia att tas och alla deltagare med en historia av förstoppning andra skålrelaterade problem kommer att ordineras ett fibertillskott, dvs fybogel för att hjälpa till att förhindra att det uppstår. Vi kommer att be deltagarna att fortsätta med sina vanliga nivåer av fysisk aktivitet under hela studiens gång.

   Deltagare som uppnår en 50-procentig minskning av överskottsmassa innan de slutfört 12-veckorsprogrammet kommer att återgå till en underhållsdiet och kommer att slutföra bedömningarna vid 12 veckor.

   Deltagare randomiserade till träning: Kommer att få sin medicin granskad av studieläkaren. De med ett HbA1c ≤ 8 % som för närvarande tar en sulfonureid kommer initialt att få dosen reducerad med 50 % 72 timmar före det första träningspasset. Deras regimer kommer att fortsätta nedtitreras med början med sulfonureid och sedan, i förekommande fall, övergå till deras nuvarande SGLT- eller DPP-IV- eller GLP-1-terapier enligt glykemisk kontroll. De senare terapierna kommer att titreras ned senast med tanke på deras relativt låga risk för hypoglykemiska händelser. För de deltagare med ett HbA1c ≤ 8 % som inte tar en sulfonureid kommer studieläkaren att titrera den glukossänkande behandlingen individuellt, med hänsyn till klass och kombination av terapier som föreskrivs. All annan medicin kommer att bibehållas om inte studieläkaren anser att ändringar är nödvändiga för patientens bästa. Eventuella ändringar kommer att registreras i CRF och statistiskt justeras för i analysen.

   - Psykologiskt stöd:

   Detta stöd kommer att ges i form av en hälsocoachingmetod med inkluderande av återfallsförebyggande strategier. Denna arbetsmodell är baserad på ett patientcentrerat tillvägagångssätt som använder principer från hälsopsykologi och beteendemedicin, och färdigheter och attityder från hälsocoaching och motiverande intervjuer. Syftet är att fokusera på deltagarnas egna inneboende motivationsfaktorer, utforska barriärer och uppmuntra utvecklingen av personligt bestämda lösningar. Den första kliniska konsultationen kommer att möjliggöra en översyn av deltagarens vinster av att delta i TDR eller utbildningsprogram och potentiella hinder som kan uppstå och individualisera lösningar. Detta kommer att spelas in för deltagaren att ta med sig och kommer att ligga till grund för telefon/ansikte mot ansikte uppföljning och gruppstöd. Det finns en konvergens av bevis från flera källor för att dessa tillvägagångssätt gynnsamt påverkar beteendeförändringar.

   - Deltagares kliniska granskning:

   Alla deltagare kommer att ha en första klinisk granskning efter randomisering vid tidpunkten för sin hälsocoachning. För att säkerställa den fortsatta säkerheten för varje deltagare efter avbrottet och/eller minskningen av medlingsregimen kommer de att bjudas in till en grundläggande klinisk granskning en gång i veckan under de första fyra veckorna och varannan vecka därefter. De kommer att delta i sex granskningar efter randomisering totalt (veckorna 1,2,4,6,8 och 12), samt få en telefonkonsultation vecka 3 och 10. Vid dessa kliniska granskningar kommer deras blodtryck, fasteglukos och vikt att mätas. Detta för att informera; a) eventuella ytterligare förändringar av medicinering som behöver göras och b) överensstämmelse med TDR (om i den gruppen). Dessutom kommer alla deltagare att ha tillgång till telefonsupport från diabetesteamet vid eventuella symtom eller oro över glykemisk kontroll. Granskningarna kommer att utföras av en kvalificerad sjuksköterska, under överinseende av en studieläkare specialiserad på diabetesmedicin vid Leicester Diabetes Centre. Eventuella förändringar av medicinering som görs vid dessa besök kommer att meddelas patientens husläkare per brev.

   I slutet av den 12 veckor långa interventionen kommer alla deltagares medicin att ses över igen och all medicin som återinförs kommer att skräddarsys för individen baserat på tidigare och nuvarande HbA1c och blodtryck. Denna granskning kommer att utföras av en erfaren studieläkare och resultatet kommuniceras till patientens vanliga läkare och läkare.

   - Mätning av blodsocker:

   Varje deltagare kommer att förses med provianterna för att möjliggöra flera dagliga fingerstick-test som de kan registrera i en standardiserad blodsockerdagbok som kommer att tillhandahållas. Detta gör det möjligt för oss att fånga eventuella hypoglykemiska händelser (enligt definitionen nedan) och justera medicineringen därefter om det behövs. Vi kommer dessutom att kunna fånga upp eventuell hyperglykemi som återigen kan åtgärdas genom förändringar av medicinering och granskning av efterlevnad av intervention. Dessutom kommer glykemisk kontroll att övervakas vid kliniska granskningssessioner med fastande glukos och HbA1c-nivåer.

   - Rekryteringsstrategier:

   Rekryteringsfasen kommer att påbörjas så snart etik, forskningsstyrning och myndighetsgodkännande har beviljats. Potentiella deltagare kommer att identifieras och kontaktas för att delta i denna studie från ett antal olika inställningar som beskrivs nedan. Det är tänkt att de som deltar i fas I kommer att gå in i fas II av studien och därför är dessa strategier tillämpliga på båda faserna.

   Vi har omfattande kopplingar över primärvården som vi kommer att dra nytta av för denna studie. Vi kommer att inrikta oss på specialisternas diabetespolikliniker belägna i samhället (till exempel Hinckley, Melton Mowbray och Oakham), intermediate Care Division (ICD) för diabetes och sekundärvård. Vi har goda kontakter med Leicester Royal Infirmary bariatric surgery service där en stor kohort av berättigade personer finns på remisslistan för operation. Potentiellt kvalificerade patienter som tidigare har deltagit i andra forskningsstudier vid LDC och har angett att de är beredda att delta i ytterligare studier kommer också att få en postinbjudan. Vi har en volontärdatabas med kontaktinformation och basdata för personer som har uttryckt intresse för att delta i mer forskning vidare, vi har en lista över unga vuxna med T2DM som nyligen har deltagit i två forskningsstudier, koordinerade av LDC , som har samtyckt till att bli kontaktade för framtida forskningsstudier som de kan vara berättigade till. Vår PPI-kommitté har också rekommenderat att man kontaktar riskgrupper, såsom bantningsklubbar/viktväktare. Därför kommer vi att kontakta sådana grupper inom lokalsamhället och forskargruppen kommer att köra rekryteringspriser i de grupper som håller med.

   Ytterligare medvetenhet och intresse för studien kommer att skapas genom lokalt anordnade evenemang för läkare, husläkare, sjuksköterskor och annan vårdpersonal. Ytterligare medlemmar av forskargruppen kommer att delta i andra lämpliga samhällsevenemang och möten för att publicera studien och distribuera information. Vi kommer att skapa en studiewebbplats som kommer att innehålla grundläggande studieinformation och en länk till det senaste patientinformationsbladet, med en kontakta oss-knapp som låter patienterna själv hänvisa direkt till studieteamet via e-post. Vi kommer också att skapa en länk till denna studie på Leicestershires diabeteswebbplats som är designad och underhållen av vår grupp (http://www.leicestershirediabetes.org.uk), NIHR Leicester Cardiovascular BRU och NIHR Leicester-Loughborough Diet, Lifestyle och fysisk aktivitet BRU. Vi kommer att ge lite bakgrundsinformation om detta forskningsområde, vad studien handlar om om inklusionskriterierna och kontaktuppgifter för ytterligare information. Allt detta kommer att skrivas i lekmannaterminologi som vanligt för dessa webbplatser. Tidigare studier utförda av vår grupp har också haft framgång genom att annonsera studien på UHL Trusts och University of Leicester intranät, vilket vi också kommer att göra för denna studie. Detta innebär en liten annons med studiens logotyp, namn på en mycket kort sammanfattning och kontaktuppgifter till forskargruppen. Den som är intresserad kan då begära ytterligare information. De kommer att skickas ett postinbjudningspaket om de uttrycker intresse och uppfyller de grundläggande inkluderings-/exkluderingskriterierna. Vi kommer att rekrytera medlemmar av allmänheten som själv hänvisar och som uppfyller kriterierna för inkludering/uteslutning. Vi kommer att sätta upp affischer som annonserar studien i andra samhällsmiljöer som GP-praktiker (som håller med), diabeteskliniker, apotek, gym och anslagstavlor. Vi kommer också att använda digitala och sociala medier (som facebook och twitter) för att främja studien, medan intresse och patientfeedback angående studien kommer att genereras via andra medier (t.ex. pressmeddelanden, radio) där så är möjligt.

   Sunda kontroller kommer att rekryteras genom affischer som annonserar studien vid universitetet och stiftelsen, som båda har olika etniska personalgrupper, och genom studieannonserna som anges ovan.