Diabète Évaluation interventionnelle de l'amincissement ou de la formation pour atténuer la dysfonction cardiovasculaire discrète (Diastolic)

Il s'agit d'une étude monocentrique, qui comprendra une analyse transversale des données de base d'un essai prospectif, randomisé, ouvert, en aveugle (PROBE) à 3 bras sur 12 semaines de TDR et un programme d'exercices par rapport à la norme se soucier. Le suivi clinique aura lieu à 6-12 mois.

L'essai a deux objectifs principaux :

1) Identifier les déterminants de la dysfonction diastolique, évalués par IRM, chez les jeunes adultes atteints de DT2 grâce à une analyse multivariée de l'ensemble de données de base (analyse d'étude transversale) 2) Déterminer si la dysfonction diastolique (classée par le taux de tension diastolique) peut être inversée par l'un ou l'autre ou un programme d'exercices (essai PROBE)

Les objectifs secondaires comprennent :

1. Déterminer la plage de référence pour le taux de tension diastolique chez les adultes en bonne santé

2. Déterminer l'intensité de champ optimale pour l'évaluation du PEDSR

   • Taille de l'échantillon:

   Analyse transversale : Un échantillon de 100 participants au DT2 aura une puissance d'environ 80 % pour tester jusqu'à 10 variables dans une analyse de régression multivariée, avec un R2 combiné estimé de 15 %, pour l'identification des déterminants du taux de coloration diastolique.

   - Essai SONDE :

   Tous les participants de la phase I qui acceptent de participer à la phase II seront randomisés. Les enquêteurs s'attendent, sur la base de l'expérience des études précédentes, à un taux d'attrition pouvant atteindre 10 % après la première session de collecte de données. Par conséquent, environ 90 participants devraient être randomisés dans les trois bras (environ 30/groupe). Le calcul de la puissance est basé sur l'étude pilote MRC des enquêteurs. Les patients atteints de DT2 avaient un taux de déformation diastolique de 1,5 s-1 avec un écart type de 0,2 s-1. Sur cette base, 30 patients par groupe auront une puissance de 80 % pour détecter une différence entre les groupes dans le taux de tension diastolique précoce maximale (PEDSR) de 0,2 s-1 en supposant alpha = 0,025 (pour permettre deux comparaisons principales, c'est-à-dire TDR vs soins standard et exercice vs soins standard) et un maximum de 30 % d'abandon. Une telle amélioration se traduirait par une vitesse de déformation (1,7 s-1) similaire à celle observée chez les témoins obèses (1,8 s-1) mais toujours inférieure à celle des témoins maigres (2,0 s-1).

   • Randomisation:

   La randomisation sera stratifiée par sexe, compte tenu des différents processus de remodelage ventriculaire gauche chez les hommes et les femmes, et par traitement hypoglycémiant de base (tout GLP-1, DPP-IV ou SGLT-2 vs aucun de ceux-ci). Le statisticien effectuant l'analyse finale ne connaîtra pas les groupes de traitement.

   - Contrôles sains :

   Vingt témoins sains seront recrutés et entreprendront uniquement toutes les mesures de base. Cette population servira à confirmer les plages normales sur les scanners pertinents et éclairera l'analyse transversale des données de base et fournira un groupe de comparaison pour les critères d'évaluation de l'étude, c'est-à-dire déterminer si les interventions ont provoqué un retour à la fonction diastolique normale dans la population DT2.

   - Sous-étude Test Re-Test IRM :

   Une sous-étude facultative examinant la reproductibilité test-retest de la SRM à 1,5 et 3T sera réalisée sur des participants sélectionnés souhaitant subir une seconde analyse. Les détails de cette sous-étude sont fournis ci-dessous. Comme indiqué ci-dessus, notre intensité de champ préférée pour l'évaluation du PEDSR est de 1,5 T. Cependant, en raison du rapport signal/bruit plus élevé de l'imagerie 3T, la SRM pour les triglycérides myocardiques peut être meilleure à 3T, mais il n'y a pas eu de comparaisons directes.

   Il sera demandé aux participants inscrits à l'étude principale s'ils seraient disposés à participer à la sous-étude de reproductibilité, jusqu'à ce que dix participants aient été recrutés. Ces participants entreprendront ensuite une analyse supplémentaire de 20 minutes sur la même plate-forme 3T pour évaluer les triglycérides myocardiques et le PEDSR. L'analyse 3T consistera en des localisateurs, ciné long axe 4 chambres, 3 chambres et axe court au milieu pour le calcul des taux de contrainte myocardique comme décrit précédemment, suivi d'un seul voxel H+ MRS du septum interventriculaire pour permettre le calcul de la teneur en triglycérides myocardiques. Aucun produit de contraste ne sera administré lors de cet examen.

   - Analyses statistiques:

   Analyse transversale :

   Le but de ces analyses est d'identifier les déterminants de la dysfonction diastolique chez les personnes atteintes de DT2. Le résultat et les variables explicatives potentielles seront résumés en utilisant la moyenne (écart type) pour les variables continues normalement distribuées, la médiane (intervalle interquartile) pour les variables continues non normalement distribuées et le nombre (pourcentage) pour les variables catégorielles. Nous prévoyons d'inclure les variables explicatives potentielles suivantes : durée du diabète, âge, sexe, teneur en triglycérides myocardiques et hépatiques, réserve de perfusion myocardique, tension artérielle, HBA1c, tension artérielle et volume extracellulaire myocardique. Les modèles de régression linéaire univariés seront ensuite ajustés avec le taux de contrainte diastolique comme résultat, et chacune des variables explicatives considérées comme covariable à son tour pour identifier les facteurs associés au taux de contrainte diastolique. Les variables qui ont une association univariée significative avec le taux de contrainte diastolique seront entrées dans une analyse de régression multivariée pour déterminer les associations indépendantes avec le taux de contrainte diastolique. Les variables redondantes seront supprimées de manière progressive, en fonction d'un niveau de signification de 0,05.

   - Essai PROBE/Phase II :

   Le but de ces analyses est de comparer le résultat principal (taux de tension diastolique) à 12 semaines entre les bras TDR et soins standard, et entre les bras exercice et soins standard. L'analyse principale sera une analyse par protocole car il s'agit d'une étude de preuve de principe où nous nous intéressons principalement à la taille de l'effet du traitement, plutôt qu'à la praticabilité de l'intervention. Un diagramme CONSORT sera produit. Au départ et à chaque suivi, les résultats et les variables descriptives seront résumés par bras en utilisant la moyenne (écart type) pour les variables continues normalement distribuées, la médiane (intervalle interquartile) pour les variables continues non normalement distribuées et le nombre (pourcentage) pour les variables catégorielles . Chaque intervention sera comparée au groupe témoin (c'est-à-dire TDR v soins standard et Exercice v soins standard) utilisant une régression linéaire pour permettre l'imputation des données manquantes sur les résultats à l'aide de plusieurs méthodes d'imputation. Si nécessaire, la variable de résultat sera transformée de manière appropriée afin que les hypothèses du modèle de régression linéaire soient maintenues.

   - Contrôles sains :

   Le but de ces analyses est de quantifier le taux de contrainte diastolique des individus sains car celui-ci est actuellement inconnu. Ces analyses fourniront un contexte dans lequel interpréter les résultats de l'essai PROBE, et ne sont pas alimentées pour une comparaison formelle entre les patients atteints de DT2 et les témoins sains, car elles sont considérées comme exploratoires. Un résumé de base des résultats et des variables descriptives utilisées dans l'essai PROBE sera produit en utilisant la moyenne (écart type) pour les variables continues normalement distribuées, la médiane (intervalle interquartile) pour les variables continues non normalement distribuées et le nombre (pourcentage) pour les variables catégorielles .

   Si des résultats inattendus et significatifs surviennent à la suite de ces tests, ils seront communiqués au médecin généraliste du patient. Cela sera indiqué dans le formulaire de consentement pour les témoins sains.

   - Test re-test :

   Le but de ces analyses est de déterminer si la vitesse de déformation diastolique mesurée sur un scanner 3T (gold standard) est comparable à celle mesurée sur un scanner 1,5T. Les caractéristiques descriptives des participants à la sous-étude test-retest seront résumées. Le taux de déformation diastolique sera résumé à l'aide de la moyenne (écart type) ou de la médiane (intervalle interquartile), selon le cas, par scanner. Les limites de l'accord de Bland-Altman seront produites.

   La fin formelle de l'étude aura lieu après l'évaluation finale de 12 semaines du dernier patient recruté

   Nous effectuerons deux autres visites de suivi pour évaluer la maintenance à 6 et 12 mois (ou à la fin de l'étude). Nous recueillerons des données sur le poids, la tension artérielle, le profil lipidique et le contrôle glycémique. Les patients seront invités à consentir à ce que les enquêteurs accèdent à un suivi à long terme (10 ans) par l'examen des dossiers cliniques et des statistiques sur les épisodes hospitaliers par le biais d'un signalement auprès du Centre d'information sanitaire et sociale.

   • Interventions de l'étude :

   Les participants recrutés seront randomisés dans l'un des trois groupes de l'étude PROBE ; 1. Norme de soins selon les directives du NICE plus des conseils sur le mode de vie ou 2. Remplacement diététique total (TDR) ou 3. Entraînement physique supervisé.

   • Conformité des participants :

   Conformité des participants du groupe TDR :

   Des études antérieures avec LED/VLED avec TDR ont indiqué que la conformité se situe entre 70 et 80 %. Les patients des groupes TDR et d'exercice auront des contacts réguliers avec les investigateurs pour encourager l'observance et offrir un soutien. Le groupe de soins standard recevra également des appels téléphoniques hebdomadaires pour encourager la conformité aux changements de style de vie suggérés. Les participants se verront offrir une compensation de 50 £ pour avoir terminé chacune des trois évaluations, ce qui prendra environ 3 à 4 heures. Cependant, les patients du bras TDR qui n'obtiennent pas une perte de poids corporel > 4 % à la semaine 1 et de 10 % à la semaine 4 seront considérés comme non conformes et exclus de l'étude.

   Conformité des participants au groupe d'exercice :

   La conformité sera évaluée par la participation aux séances supervisées. Les participants au bras d'exercice qui assistent à moins des deux tiers des séances supervisées au cours des 4 premières semaines seront exclus (la discrétion du PI sera appliquée à cette détermination si nécessaire).

   - Modifications du régime médicamenteux :

   En raison du risque potentiel d'hypoglycémie et d'hypotension symptomatique ; les médicaments à l'inscription devront être ajustés initialement et tout au long de l'étude pour les groupes TDR et d'entraînement physique.

   Participants randomisés dans le groupe TDR : il sera demandé d'arrêter tous les traitements hypoglycémiants avant l'étude de référence, comme précédemment conseillé pour une étude récemment publiée avec une intervention similaire (de 8 semaines). La metformine et les sulfonylurées doivent être interrompues 72 heures avant le début du TDR. Les inhibiteurs de la DPP IV 2, les thérapies GLP-1 et les SGLT2 seront interrompus 2 semaines avant le début du TDR. Les médicaments antihypertenseurs seront arrêtés le jour du début du TDR. Il s'agit d'une mesure de sécurité car la pression artérielle est susceptible de chuter considérablement (baisse moyenne de la PAS ~ 20 mmHG) avec le régime. La médication sera ajustée selon le protocole de l'étude DiRECT (voir matériel supplémentaire) cependant, des décisions cliniques individuelles peuvent être nécessaires pour le meilleur intérêt d'un patient et par conséquent, toute modification de la médication est finalement faite à la discrétion du ou des cliniciens de l'étude. La pression artérielle sera surveillée tout au long de l'étude lors des séances d'examen clinique conformément au protocole DiRECT. Traitements pour d'autres affections et prévention primaire des maladies cardiovasculaires (par ex. statines) sera poursuivi. Cela sera discuté en détail et décidé au niveau de l'individu, lors de la consultation initiale. De plus, leurs antécédents médicaux seront pris et tout participant ayant des antécédents de constipation ou d'autres problèmes liés au bol se verra prescrire un supplément de fibres, c'est-à-dire du fybogel, pour aider à prévenir son apparition. Nous demanderons aux participants de maintenir leur niveau habituel d'activité physique tout au long de l'étude.

   Les participants qui obtiennent une réduction de 50 % de l'excès de masse corporelle avant la fin du programme de 12 semaines reviendront à un régime d'entretien et termineront les évaluations à 12 semaines.

   Les participants randomisés pour l'entraînement physique : verront leurs médicaments examinés par le clinicien de l'étude. Les personnes ayant une HbA1c ≤ 8 % qui prennent actuellement une sulfonylurée verront initialement la dose réduite de 50 % 72 heures avant la première séance d'exercice. Leurs régimes continueront à être titrés à la baisse en commençant par la sulfonylurée puis en passant, le cas échéant, à leurs thérapies actuelles SGLT ou DPP-IV ou GLP-1 en fonction du contrôle glycémique. Ces dernières thérapies seront titrées en dernier compte tenu de leur risque relativement faible d'événements hypoglycémiques. Pour les participants avec une HbA1c ≤ 8 % qui ne prennent pas de sulfamide hypoglycémiant, le clinicien de l'étude diminuera le traitement hypoglycémiant sur une base individuelle, en tenant compte de la classe et de la combinaison de traitements prescrits. Tous les autres médicaments seront maintenus à moins que le clinicien de l'étude juge que des modifications sont nécessaires dans l'intérêt supérieur du patient. Toute modification sera enregistrée dans le CRF et ajustée statistiquement dans l'analyse.

   - Accompagnement psychologique :

   Ce soutien sera fourni sous la forme d'une approche de coaching santé avec l'inclusion de stratégies de prévention des rechutes. Ce modèle de travail est basé sur une approche centrée sur le patient qui utilise les principes de la psychologie de la santé et de la médecine comportementale, ainsi que les compétences et l'attitude du coaching de santé et de l'entretien motivationnel. L'objectif est de se concentrer sur les motivations intrinsèques des participants, d'explorer les obstacles et d'encourager le développement de solutions personnellement déterminées. La consultation clinique initiale permettra d'examiner les gains du participant à s'engager dans le TDR ou le programme de formation et les obstacles potentiels qui peuvent survenir et d'individualiser les solutions. Celui-ci sera enregistré pour que le participant l'emporte et constituera la base du suivi téléphonique/face à face et du soutien de groupe. Il existe une convergence de preuves provenant de sources multiples indiquant que ces approches ont un impact bénéfique sur le changement de comportement.

   - Examen clinique des participants :

   Tous les participants auront un bilan clinique initial post-randomisation au moment de leur coaching santé. Afin d'assurer la sécurité continue de chaque participant après l'arrêt et/ou la réduction du régime de médiation, ils seront invités à un examen clinique de base une fois par semaine pendant les quatre premières semaines et tous les quinze jours par la suite. Ils assisteront à six examens après randomisation au total (semaines 1, 2, 4, 6, 8 et 12), ainsi qu'à une consultation téléphonique aux semaines 3 et 10. Lors de ces examens cliniques, leur tension artérielle, leur glycémie à jeun et leur poids seront mesurés. C'est pour informer; a) toute modification supplémentaire à la médication qui doit être faite et b) la conformité au TDR (si dans ce groupe). De plus, tous les participants auront accès au soutien téléphonique de l'équipe du diabète en cas de symptômes ou de préoccupations concernant le contrôle glycémique. Les examens seront effectués par une infirmière qualifiée, sous la supervision d'un clinicien de l'étude spécialisé en médecine du diabète au Leicester Diabetes Centre. Tout changement de médication effectué lors de ces visites sera communiqué au médecin généraliste du patient par courrier.

   À la fin de l'intervention de 12 semaines, tous les médicaments des participants seront à nouveau examinés et tout médicament réintroduit sera adapté à l'individu en fonction de l'HbA1c et de la pression artérielle précédentes et actuelles. Cet examen sera effectué par un ou plusieurs cliniciens expérimentés de l'étude et le résultat sera communiqué au médecin et au médecin généraliste habituels du patient.

   - Surveillance de la glycémie :

   Chaque participant recevra les dispositions nécessaires pour permettre plusieurs tests quotidiens par piqûre au doigt qu'il pourra enregistrer dans un journal de glycémie standardisé qui lui sera fourni. Cela nous permettra de saisir tout événement hypoglycémique (tel que défini ci-dessous) et d'ajuster la médication en conséquence si nécessaire. Nous serons en outre en mesure de capturer toute hyperglycémie qui peut à nouveau être traitée par des modifications de la médication et un examen de la conformité à l'intervention. De plus, le contrôle glycémique sera surveillé lors de séances d'examen clinique avec des niveaux de glucose et d'HbA1c à jeun.

   - Stratégies de recrutement :

   La phase de recrutement commencera dès que l'approbation éthique, de gouvernance de la recherche et réglementaire aura été accordée. Les participants potentiels seront identifiés et approchés pour participer à cette étude à partir d'un certain nombre de contextes différents, comme indiqué ci-dessous. Il est envisagé que les participants à la phase I entrent dans la phase II de l'étude et, par conséquent, ces stratégies sont applicables aux deux phases.

   Nous avons des liens étendus dans les soins primaires sur lesquels nous nous baserons pour cette étude. Nous ciblerons les cliniques externes du diabète spécialisées situées dans la communauté (par exemple Hinckley, Melton Mowbray et Oakham), la division des soins intermédiaires (ICD) pour le diabète et les soins secondaires. Nous avons de bons liens avec le service de chirurgie bariatrique Leicester Royal Infirmary où un grand une cohorte de personnes éligibles existe sur la liste de référence pour la chirurgie. Les patients potentiellement éligibles qui ont déjà participé à d'autres études de recherche au LDC et ont indiqué leur volonté de participer à des études supplémentaires recevront également une invitation postale. Nous tenons une base de données de bénévoles avec les coordonnées et les données de base des personnes qui ont exprimé leur intérêt à participer à d'autres recherches, nous avons une liste de jeunes adultes atteints de DT2 qui ont récemment participé à deux études de recherche, coordonnées par le LDC , qui ont consenti à être contactés pour de futures études de recherche auxquelles ils pourraient être éligibles. Notre comité PPI a également recommandé de se rapprocher des groupes à risque, comme les clubs minceur/weight watchers. Par conséquent, nous contacterons ces groupes au sein de la communauté locale et l'équipe de recherche organisera des tarifs de recrutement dans les groupes qui sont d'accord.

   Une sensibilisation et un intérêt supplémentaires pour l'étude seront générés par des événements organisés localement pour les cliniciens, les médecins généralistes, les infirmières et les autres professionnels de la santé. D'autres membres de l'équipe de recherche participeront à d'autres événements et réunions communautaires appropriés pour faire connaître l'étude et diffuser des informations. Nous créerons un site Web d'étude qui contiendra des informations de base sur l'étude et un lien vers la fiche d'informations patient la plus récente, avec un bouton Contactez-nous permettant aux patients de se référer eux-mêmes directement à l'équipe d'étude par e-mail. Nous créerons également un lien vers cette étude sur le site Web du diabète du Leicestershire qui est conçu et maintenu par notre groupe (http://www.leicestershirediabetes.org.uk), le NIHR Leicester Cardiovascular BRU et le NIHR Leicester-Loughborough Diet, Lifestyle et activité physique BRU. Nous fournirons des informations générales sur ce domaine de recherche, sur l'étude en ce qui concerne les critères d'inclusion et les coordonnées de contact pour de plus amples informations. Tout cela sera écrit dans une terminologie profane, comme d'habitude pour ces sites Web. Les études précédentes menées par notre groupe ont également eu du succès en annonçant l'étude sur les UHL Trusts et l'intranet de l'Université de Leicester, ce que nous ferons également pour cette étude. Il s'agit d'une petite publicité avec le logo de l'étude, le nom d'un synopsis très bref et les coordonnées de l'équipe de recherche. Toute personne intéressée peut alors demander des informations complémentaires. Ils recevront un dossier d'invitation postal s'ils manifestent leur intérêt et répondent aux critères d'inclusion/exclusion de base. Nous recruterons des membres du public qui se réfèrent eux-mêmes et qui répondent aux critères d'inclusion/exclusion. Nous mettrons des affiches annonçant l'étude dans d'autres milieux communautaires tels que les cabinets de médecins généralistes (qui sont d'accord), les pharmacies des cliniques du diabète, les gymnases et les panneaux d'affichage. Nous utiliserons également les médias numériques et sociaux (tels que Facebook et Twitter) pour aider à promouvoir l'étude, tandis que l'intérêt et les commentaires des patients concernant l'étude seront générés via d'autres médias (par ex. communiqués de presse, radio) si possible.

   Des témoins sains seront recrutés par le biais d'affiches annonçant l'étude à l'Université et au Trust, qui ont tous deux des groupes de personnel ethniques divers, et par le biais des publicités d'étude énumérées ci-dessus.