Diabetes interventionel vurdering af slankekur eller træning for at mindske upåfaldende kardiovaskulær dysfunktion (Diastolic)

Dette er et enkelt center-studie, som vil omfatte en tværsnitsanalyse af baseline-data fra et 3-arms 12-ugers prospektivt, randomiseret, åbent, blindt endepunkt (PROBE) forsøg med TDR og et træningsprogram sammenlignet med standard omsorg. Klinisk opfølgning vil finde sted efter 6-12 måneder.

Forsøget har to primære formål:

1) Identificer determinanterne for diastolisk dysfunktion, vurderet ved MR, hos yngre voksne med T2DM gennem multivariat analyse af baseline-datasættet (tværsnitsundersøgelsesanalyse) 2) Bestem, om diastolisk dysfunktion (klassificeret efter diastolisk belastningshastighed) kan vendes af enten TDR eller et træningsprogram (PROBE-forsøg)

Sekundære mål omfatter:

1. Bestem referenceområdet for diastolisk belastningsrate hos raske voksne

2. Bestem den optimale feltstyrke til vurdering af PEDSR

   • Prøvestørrelse:

   Tværsnitsanalyse: En prøvestørrelse på 100 T2DM-deltagere vil have cirka 80 % magt til at teste op til 10 variable i en multivariat regressionsanalyse, med en estimeret kombineret R2 på 15 %, til identifikation af determinanter for diastolisk farvehastighed.

   - PROBE Trial:

   Alle deltagere fra fase I, der accepterer at deltage i fase II, vil blive randomiseret. Efterforskerne forventer, baseret på erfaringer fra tidligere undersøgelser, en nedslidningsrate på op til 10 % efter den første dataindsamlingssession. Derfor forventes cirka 90 deltagere at blive randomiseret til de tre arme (ca. 30/gruppe). Effektberegningen er baseret på Investigators pilot-MRC-undersøgelse. T2DM-patienterne havde en diastolisk belastningsrate på 1,5 s-1 med standardafvigelse på 0,2 s-1. Baseret på dette vil 30 patienter pr. gruppe have 80 % magt til at detektere en forskel mellem grupper i peak early diastolic strain rate (PEDSR) på 0,2s-1 under forudsætning af alfa=0,025 (for at give mulighed for to primære sammenligninger, dvs. TDR vs standardpleje og motion vs standardpleje) og et maksimalt frafald på 30 %. En sådan forbedring ville resultere i en belastningsrate (1,7 s-1) svarende til den, der ses hos de overvægtige kontroller (1,8 s-1), men stadig lavere end de magre kontroller (2,0 s-1).

   • Randomisering:

   Randomisering vil blive stratificeret efter køn, givet forskellige venstre ventrikulære ombygningsprocesser hos mænd og kvinder, og ved baseline glukosesænkende behandling (enhver GLP-1, DPP-IV eller SGLT-2 vs. ingen af ​​disse). Statistikeren, der foretager den endelige analyse, vil blive blindet over for behandlingsgrupperne.

   - Sund kontrol:

   Tyve raske kontroller vil blive rekrutteret og kun udføre alle baseline-foranstaltninger. Denne population vil tjene til at bekræfte normale intervaller på de relevante scannere og vil informere tværsnitsanalysen af ​​baseline-data og give en komparatorgruppe for undersøgelsens endepunkter, dvs. bestemme, om interventionerne har forårsaget tilbagevenden til normal diastolisk funktion i T2DM-populationen.

   - Test Re-Test MR-underundersøgelse:

   En valgfri delundersøgelse, der undersøger test-gentest reproducerbarhed af MRS ved 1,5 og 3T, vil blive udført på udvalgte deltagere, der er villige til at gennemgå en anden scanning. Nærmere oplysninger om denne delundersøgelse er angivet nedenfor. Som skitseret ovenfor er vores foretrukne feltstyrke til vurdering af PEDSR 1,5T. Men på grund af højere signal til støj fra 3T-billeddannelse kan MRS for myokardietriglycerider være bedre ved 3T, men der har ikke været nogen direkte sammenligninger.

   Deltagere, der er tilmeldt hovedundersøgelsen, vil blive spurgt, om de ville være villige til at deltage i reproducerbarhedsunderundersøgelsen, indtil ti deltagere er blevet rekrutteret. Disse deltagere vil derefter foretage en yderligere 20 minutters scanning på det samme på 3T-platformen for at vurdere myokardietriglycerid og PEDSR. 3T-scanningen vil bestå af lokalisatorer, cine langakse 4 kammer, 3 kammer og kort akse ved midten til beregning af myokardiebelastningshastigheder som tidligere beskrevet, efterfulgt af enkelt voxel H+ MRS af den interventrikulære septum for at muliggøre beregning af myokardietriglyceridindhold. Der vil ikke blive givet kontrast under denne undersøgelse.

   - Statistisk analyse:

   Tværsnitsanalyse:

   Formålet med disse analyser er at identificere determinanter for diastolisk dysfunktion hos individer med T2DM. Udfalds- og potentielle forklarende variabler vil blive opsummeret ved hjælp af middelværdi (standardafvigelse) for normalfordelte kontinuerte variable, median (interkvartilområde) for ikke-normalfordelte kontinuerte variable og antal (procent) for kategoriske variable. Vi forventer at inkludere følgende potentielle forklarende variabler: varighed af diabetes, alder, køn, myokardie- og levertriglyceridindhold, myokardieperfusionsreserve, blodtryk, HBA1c, blodtryk og myokardie ekstracellulært volumen. Univariate lineære regressionsmodeller vil derefter blive udstyret med diastolisk belastningshastighed som udfald, og hver af de forklarende variabler, der overvejes, som kovariaten igen for at identificere faktorer forbundet med diastolisk belastningshastighed. Variabler, der har en signifikant univariat association med diastolisk belastningsrate, vil blive indgået i en multivariat regressionsanalyse for at bestemme uafhængige associationer med diastolisk belastningsrate. Redundante variable vil blive fjernet trinvist, baseret på et signifikansniveau på 0,05.

   - PROBE-forsøg/fase II:

   Formålet med disse analyser er at sammenligne det primære resultat (diastolisk belastningsrate) efter 12 uger mellem TDR- og standardplejearmene og mellem trænings- og standardplejearmene. Den primære analyse vil være en pr-protokol-analyse, da dette er et proof of princip-studie, hvor vi primært er interesseret i størrelsen af ​​behandlingseffekten, frem for gennemførligheden af ​​interventionen. Et CONSORT-diagram vil blive fremstillet. Ved baseline og hver opfølgning vil udfald og beskrivende variable blive opsummeret efter arm ved hjælp af middelværdi (standardafvigelse) for normalfordelte kontinuerte variabler, median (interkvartilområde) for ikke-normalfordelte kontinuerte variable og antal (procent) for kategoriske variabler . Hver intervention vil blive sammenlignet med kontrolgruppen (dvs. TDR v standard care og Exercise v standard care) ved hjælp af lineær regression for at tillade, at manglende resultatdata kan imputeres ved hjælp af flere imputationsmetoder. Om nødvendigt vil udfaldsvariablen blive passende transformeret, således at antagelserne for den lineære regressionsmodel holdes.

   - Sund kontrol:

   Formålet med disse analyser er at kvantificere den diastoliske belastningsrate hos raske individer, da denne i øjeblikket er ukendt. Disse analyser vil give kontekst til at fortolke resultaterne af PROBE-studiet og er ikke drevet til en formel sammenligning mellem T2DM-patienterne og raske kontroller, da de anses for at være eksplorative. En baseline oversigt over udfaldet og deskriptive variabler brugt i PROBE-forsøget vil blive fremstillet ved hjælp af middelværdi (standardafvigelse) for normalfordelte kontinuerte variable, median (interkvartilområde) for ikke-normalfordelte kontinuerte variable og count (procentdel) for kategoriske variabler .

   Skulle der opstå uventede og væsentlige fund som følge af disse tests, vil de blive meddelt patientens praktiserende læge. Dette vil fremgå af samtykkeerklæringen for de raske kontroller.

   - Test gentest:

   Formålet med disse analyser er at afgøre, om diastolisk belastningsrate målt på en 3T-scanner (guldstandard) er sammenlignelig med den, der måles på en 1,5T-scanner. Beskrivende karakteristika for dem, der deltager i test-gentest underundersøgelsen vil blive opsummeret. Diastolisk belastningshastighed vil blive opsummeret ved hjælp af middelværdi (standardafvigelse) eller median (interkvartilområde), efter behov, ved hjælp af scanner. Bland-Altman Limits of Agreement vil blive produceret.

   Den formelle afslutning af undersøgelsen vil finde sted efter den sidste 12 ugers vurdering af den endelige rekrutterede patient

   Vi vil gennemføre to yderligere opfølgningsbesøg for at vurdere vedligeholdelse efter 6 og 12 måneder (eller ved undersøgelsens afslutning). Vi vil indsamle data for vægt, blodtryk, lipidprofil og glykæmisk kontrol. Patienter vil blive bedt om at give samtykke til, at efterforskerne får adgang til langsigtet opfølgning (10 år) gennem gennemgang af kliniske journaler og statistikker over hospitalsepisoder gennem markering med Informationscentret for sundheds- og socialpleje.

   • Studieinterventioner:

   Rekrutterede deltagere vil blive randomiseret til en af ​​tre grupper til PROBE-studiet; 1. Standard for pleje i henhold til NICE-vejledning plus livsstilsrådgivning eller 2. Total Dietary Replacement (TDR) eller 3. Superviseret træningstræning.

   • Overholdelse af deltagere:

   Overholdelse af TDR-gruppedeltagere:

   Tidligere undersøgelser med LED/VLED med TDR har vist, at compliance er mellem 70-80%. Patienterne i både TDR- og træningsgrupperne vil have regelmæssig kontakt med efterforskere for at opmuntre til compliance og tilbyde støtte. Standardplejegruppen vil også modtage ugentlige telefonopkald for at tilskynde til overholdelse af foreslåede livsstilsændringer. Deltagerne vil blive tilbudt 50 £ kompensation for at gennemføre hver af de tre vurderinger, hvilket vil tage cirka 3-4 timer. De patienter i TDR-armen, som ikke opnår et tab på >4 % kropsvægt i uge 1 og 10 % i uge 4, vil dog blive betragtet som ikke-kompatible og udelukket fra undersøgelsen.

   Overholdelse af øvelsesgruppedeltagere:

   Overholdelse vil blive vurderet ved deltagelse i de overvågede sessioner. Deltagere i træningsarmen, som deltager i mindre end to tredjedele af de superviserede sessioner i de første 4 uger, vil blive udelukket (PI-skøn vil blive anvendt på denne bestemmelse, hvor det er nødvendigt).

   - Ændringer i medicinbehandling:

   På grund af den potentielle risiko for hypoglykæmi og symptomatisk hypotension; medicin ved indskrivningen skal tilpasses indledningsvis og gennem hele studiet for både TDR og træningsgrupperne.

   Deltagere randomiseret til TDR-gruppen: Vil blive bedt om at stoppe med alle glukosesænkende behandlinger før baseline-studiet, som tidligere anbefalet til et nyligt offentliggjort studie med lignende intervention (på 8 uger). Metformin og sulfonylurinstoffer skal seponeres 72 timer før påbegyndelse af TDR. DPP IV-hæmmere 2, GLP-1-behandlinger og SGLT2'er vil blive afbrudt 2 uger før påbegyndelse af TDR. Antihypertensiv medicin vil blive stoppet den dag, TDR påbegyndes. Dette er en sikkerhedsforanstaltning, fordi blodtrykket sandsynligvis vil falde væsentligt (gennemsnitligt fald i SBP ~ 20 mmHG) på kosten. Medicin vil blive tilpasset DiRECT-undersøgelsesprotokol (se supplerende materiale), dog kan individuelle kliniske beslutninger være nødvendige for en patients bedste, og derfor foretages eventuelle ændringer af medicin i sidste ende efter undersøgelsens klinikers skøn. Blodtrykket vil blive overvåget gennem hele undersøgelsen ved de kliniske gennemgangssessioner i henhold til DiRECT-protokollen. Behandlinger for andre tilstande og primær forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme (f. statiner) vil blive videreført. Dette vil blive drøftet i detaljer og besluttet på individniveau ved den indledende konsultation. Desuden vil deres sygehistorie blive taget, og enhver deltager med en historie med forstoppelse, andre skålrelaterede problemer, vil blive ordineret et fibertilskud, dvs. fybogel for at hjælpe med at forhindre dets forekomst. Vi vil bede deltagerne om at fortsætte med deres sædvanlige fysiske aktivitetsniveau gennem hele studiet.

   Deltagere, der opnår en 50 % reduktion i overskydende kropsmasse før afslutningen af ​​det 12-ugers program, vil vende tilbage til en vedligeholdelsesdiæt og vil gennemføre vurderingerne efter 12 uger.

   Deltagere randomiseret til træningstræning: Får deres medicin gennemgået af undersøgelsens kliniker. Dem med en HbA1c ≤ 8 %, som i øjeblikket tager et sulfonylurinstof, vil initialt få reduceret dosis med 50 % 72 timer før den første træningssession. Deres regimer vil blive fortsat nedtitreret begyndende med sulfonylurinstoffet og derefter, hvor det er relevant, over på deres nuværende SGLT- eller DPP-IV- eller GLP-1-behandlinger i henhold til glykæmisk kontrol. Sidstnævnte behandlinger vil blive nedtitreret sidst på grund af deres relativt lave risiko for hypoglykæmiske hændelser. For de deltagere med en HbA1c ≤ 8 %, som ikke tager et sulfonylurinstof, vil undersøgelsesklinikeren nedtitrere den glukosesænkende terapi på individuel basis under hensyntagen til den ordinerede klasse og kombination af terapier. Al anden medicin vil blive bibeholdt, medmindre undersøgelsesklinikeren vurderer, at ændringer er nødvendige af hensyn til patientens bedste. Eventuelle ændringer vil blive registreret i CRF og statistisk justeret for i analysen.

   - Psykologisk støtte:

   Denne støtte vil blive ydet i form af en sundhedscoaching tilgang med inddragelse af tilbagefaldsforebyggende strategier. Denne arbejdsmodel er baseret på en patientcentreret tilgang, der anvender principper fra sundhedspsykologi og adfærdsmedicin, og færdigheder og holdning fra sundhedscoaching og motiverende samtaler. Målet er at fokusere på deltagernes egne iboende motivatorer, udforske barrierer og tilskynde til udvikling af personligt bestemte løsninger. Den indledende kliniske konsultation vil give mulighed for en gennemgang af deltagerens gevinster ved at engagere sig i TDR eller træningsprogrammet og potentielle barrierer, der kan opstå, og individualisere løsninger. Dette vil blive optaget, så deltageren kan tage det væk og vil danne grundlag for telefon/ansigt til ansigt opfølgning og gruppestøtte. Der er en konvergens af beviser fra flere kilder for, at disse tilgange har en gavnlig indflydelse på adfærdsændringer.

   - Deltagerens kliniske gennemgang:

   Alle deltagere vil have en indledende klinisk gennemgang efter randomisering på tidspunktet for deres sundhedscoaching. For at sikre den fortsatte sikkerhed for hver deltager efter afbrydelsen og/eller reduktionen i mæglingsregimet vil de blive inviteret til en grundlæggende klinisk gennemgang en gang om ugen i de første fire uger og hver 14. dag derefter. De vil deltage i seks anmeldelser efter randomisering i alt (uge 1,2,4,6,8 og 12), samt modtage en telefonkonsultation i uge 3 og 10. Ved disse kliniske undersøgelser vil deres blodtryk, fastende glukose og vægt blive målt. Dette er for at informere; a) eventuelle yderligere ændringer af medicin, der skal foretages og b) overholdelse af TDR (hvis i den gruppe). Derudover vil alle deltagere have adgang til telefonsupport fra diabetesteamet i tilfælde af symptomer eller bekymringer over glykæmisk kontrol. Gennemgangene vil blive udført af en kvalificeret sygeplejerske under supervision af en undersøgelseskliniker med speciale i diabetisk medicin på Leicester Diabetes Centre. Eventuelle ændringer i medicin foretaget ved disse besøg vil blive meddelt patientens praktiserende læge pr. brev.

   Ved slutningen af ​​12 ugers interventionen vil alle deltageres medicin blive gennemgået igen, og enhver medicin, der genindføres, vil blive skræddersyet til den enkelte baseret på tidligere og nuværende HbA1c og blodtryk. Denne gennemgang vil blive foretaget af en eller flere erfarne undersøgelseslæger, og resultatet meddeles til patientens sædvanlige læge og praktiserende læge.

   - Måling af blodsukker:

   Hver deltager vil blive forsynet med midlerne til at muliggøre flere daglige finger-stick-tests, som de kan registrere i en standardiseret blodsukkerdagbog, der vil blive leveret. Dette vil give os mulighed for at fange eventuelle hypoglykæmiske hændelser (som defineret nedenfor) og justere medicinen i overensstemmelse hermed, hvis det er nødvendigt. Vi vil desuden være i stand til at fange enhver hyperglykæmi, som igen kan løses ved ændringer af medicin og gennemgang af compliance til intervention. Derudover vil den glykæmiske kontrol blive overvåget ved kliniske gennemgangssessioner med fastende glukose- og HbA1c-niveauer.

   - Rekrutteringsstrategier:

   Rekrutteringsfasen vil begynde, så snart etisk, forskningsmæssig styring og regulatorisk godkendelse er blevet givet. Potentielle deltagere vil blive identificeret og kontaktet til at deltage i denne undersøgelse fra en række forskellige indstillinger som beskrevet nedenfor. Det er forudset, at de, der deltager i fase I, vil gå ind i fase II af undersøgelsen, og derfor er disse strategier anvendelige for begge faser.

   Vi har omfattende forbindelser på tværs af primærpleje, som vi vil trække på til denne undersøgelse. Vi vil målrette specialisternes diabetesambulatorier i lokalsamfundet (f.eks. Hinckley, Melton Mowbray og Oakham), den intermediate Care Division (ICD) for diabetes og sekundær pleje. Vi har gode forbindelser med Leicester Royal Infirmary bariatrisk kirurgi-tjeneste, hvor en stor en kohorte af berettigede personer findes på henvisningslisten til operation. Potentielt kvalificerede patienter, der tidligere har deltaget i andre forskningsundersøgelser på LDC og har angivet villige til at deltage i yderligere undersøgelser, vil også modtage en postinvitation. Vi har en frivillig database med kontaktoplysninger og grundlæggende data for personer, der har udtrykt interesse for at deltage i mere forskning yderligere, vi har en liste over unge voksne med T2DM, som for nylig har deltaget i to forskningsstudier, koordineret af LDC , som har givet samtykke til at blive kontaktet til fremtidige forskningsundersøgelser, som de kan være berettiget til. Vores PPI-udvalg har også anbefalet at henvende sig til risikogrupper, såsom slankeklubber/vægtvogtere. Derfor vil vi kontakte sådanne grupper i lokalsamfundet, og forskerholdet vil køre rekrutteringspriser i de grupper, der er enige.

   Yderligere opmærksomhed og interesse for undersøgelsen vil blive genereret gennem lokalt organiserede arrangementer for klinikere, praktiserende læger, sygeplejersker og andet sundhedspersonale. Yderligere medlemmer af forskerholdet vil deltage i andre passende samfundsbegivenheder og møder for at offentliggøre undersøgelsen og distribuere information. Vi vil oprette en undersøgelseshjemmeside, som vil indeholde grundlæggende undersøgelsesoplysninger og et link til det seneste patientinformationsark, med en kontakt os-knap, der giver patienterne mulighed for selv at henvende sig direkte til undersøgelsesteamet via e-mail. Vi vil også oprette et link til denne undersøgelse på Leicestershires diabeteswebsted, som er designet og vedligeholdt af vores gruppe (http://www.leicestershirediabetes.org.uk), NIHR Leicester Cardiovascular BRU og NIHR Leicester-Loughborough Diet, Lifestyle og fysisk aktivitet BRU. Vi vil give nogle baggrundsoplysninger om dette forskningsområde, hvad undersøgelsen går ud på om inklusionskriterierne og kontaktoplysninger for yderligere information. Dette vil alt sammen blive skrevet i lægterminologi som sædvanligt for disse websteder. Tidligere undersøgelser udført af vores gruppe har også haft succes ved at annoncere undersøgelsen på UHL Trusts og University of Leicester intra-net, som vi også vil gøre for denne undersøgelse. Dette involverer en lille annonce med studielogoet, et meget kort synopsis og kontaktoplysninger på forskerholdet. Alle interesserede kan derefter anmode om yderligere oplysninger. De vil få tilsendt en postinvitationspakke, hvis de udtrykker interesse og opfylder de grundlæggende inklusion/udelukkelseskriterier. Vi vil rekruttere medlemmer af offentligheden, som selv henviser, og som opfylder inklusions-/eksklusionskriterierne. Vi vil opsætte plakater, der reklamerer for undersøgelsen i andre lokalsamfund, såsom praktiserende læger (der er enige), diabetesklinikker, apoteker, fitnesscentre og opslagstavler. Vi vil også bruge digitale og sociale medier (såsom facebook og twitter) til at hjælpe med at promovere undersøgelsen, mens interesse og patientfeedback vedrørende undersøgelsen vil blive genereret via andre medier (f. pressemeddelelser, radio) hvor det er muligt.

   Sunde kontroller vil blive rekrutteret gennem plakater, der reklamerer for undersøgelsen på universitetet og trusten, som begge har forskellige etniske personalegrupper, og gennem undersøgelsesannoncerne nævnt ovenfor.