Cukrzyca Interwencyjna ocena odchudzania lub treningu w celu zmniejszenia niepozornych zaburzeń sercowo-naczyniowych (Diastolic)

Jest to jednoośrodkowe badanie, które będzie obejmować przekrojową analizę danych wyjściowych z 3-ramiennego, 12-tygodniowego, prospektywnego, randomizowanego, otwartego badania TDR z zaślepionym punktem końcowym (PROBE) oraz programu ćwiczeń w porównaniu ze standardowym opieka. Obserwacja kliniczna odbędzie się po 6-12 miesiącach.

Próba ma dwa główne cele:

1) Zidentyfikować determinanty dysfunkcji rozkurczowej, oceniane za pomocą MRI, u młodszych dorosłych z cukrzycą typu 2 poprzez wieloczynnikową analizę podstawowego zestawu danych (analiza badania przekrojowego) 2) Określić, czy dysfunkcja rozkurczowa (sklasyfikowana na podstawie częstości wysiłku rozkurczowego) może zostać odwrócona za pomocą TDR lub program ćwiczeń (próba PROBE)

Cele drugorzędne obejmują:

1. Określ zakres referencyjny dla szybkości odkształcenia rozkurczowego u zdrowych osób dorosłych

2. Określ optymalne natężenie pola do oceny PEDSR

   • Wielkość próbki:

   Analiza przekrojowa: Próba licząca 100 uczestników T2DM będzie miała około 80% mocy do przetestowania do 10 zmiennych w analizie regresji wielowymiarowej, z szacowanym łącznym R2 równym 15%, w celu identyfikacji determinantów częstości barwienia rozkurczowego.

   - Próba sondy:

   Wszyscy uczestnicy z fazy I, którzy wyrażą zgodę na udział w fazie II, zostaną wylosowani. Badacze spodziewają się, w oparciu o doświadczenia z poprzednich badań, wskaźnik ścierania do 10% po pierwszej sesji zbierania danych. W związku z tym oczekuje się, że około 90 uczestników zostanie losowo przydzielonych do trzech ramion (około 30 na grupę). Obliczenia mocy opierają się na pilotażowym badaniu MRC Investigators. U pacjentów z cukrzycą typu 2-DM częstość skurczów rozkurczowych wynosiła 1,5 s-1 przy odchyleniu standardowym 0,2 s-1. Na tej podstawie 30 pacjentów na grupę będzie miało 80% mocy do wykrycia różnicy między grupami w szczytowej częstości wysiłku wczesnorozkurczowego (PEDSR) wynoszącej 0,2 s-1 przy założeniu, że alfa=0,025 (aby umożliwić dwa podstawowe porównania, tj. TDR vs standardowa opieka i ćwiczenia vs standardowa opieka) i maksymalnie 30% rezygnacji. Taka poprawa skutkowałaby szybkością odkształcania (1,7 s-1) podobną do obserwowanej u otyłych kontrolnych (1,8 s-1), ale wciąż niższą niż u szczupłych kontrolnych (2,0 s-1).

   • Randomizacja:

   Randomizacja będzie stratyfikowana według płci, biorąc pod uwagę różne procesy przebudowy lewej komory u mężczyzn i kobiet oraz wyjściową terapię obniżającą poziom glukozy (dowolny GLP-1, DPP-IV lub SGLT-2 vs żaden z nich). Statystyk przeprowadzający ostateczną analizę będzie zaślepiony na grupy badane.

   - Zdrowe kontrole:

   Zrekrutowanych zostanie dwudziestu zdrowych osób kontrolnych, które podejmą jedynie wszystkie działania podstawowe. Ta populacja posłuży do potwierdzenia prawidłowych zakresów na odpowiednich skanerach i dostarczy informacji do przekrojowej analizy danych wyjściowych oraz zapewni grupę porównawczą dla punktów końcowych badania, tj. określi, czy interwencje spowodowały powrót do normalnej funkcji rozkurczowej w populacji T2DM.

   - Badanie podrzędne Test Re-Test MRI:

   Opcjonalne badanie podrzędne sprawdzające powtarzalność testu-powtórnego testu MRS przy 1,5 i 3T zostanie przeprowadzone na wybranych uczestnikach, którzy chcą poddać się drugiemu skanowi. Szczegóły tego badania podrzędnego podano poniżej. Jak wskazano powyżej, nasze preferowane natężenie pola do oceny PEDSR wynosi 1,5 T. Jednak ze względu na wyższy stosunek sygnału do szumu w obrazowaniu 3T, MRS dla triglicerydów mięśnia sercowego może być lepszy przy 3T, ale nie przeprowadzono bezpośrednich porównań.

   Uczestnicy zapisani do badania głównego zostaną zapytani, czy byliby chętni do wzięcia udziału w badaniu podrzędnym odtwarzalności, dopóki nie zostanie zrekrutowanych dziesięciu uczestników. Uczestnicy ci wykonają następnie dodatkowe 20-minutowe skanowanie na tej samej platformie 3T w celu oceny trójglicerydów mięśnia sercowego i PEDSR. Skan 3T będzie składał się z lokalizatorów, kinowej osi długiej 4 komory, komory 3 komory i krótkiej osi w środku do obliczenia współczynników odkształcenia mięśnia sercowego, jak opisano wcześniej, a następnie pojedynczego woksela H+ MRS przegrody międzykomorowej, aby umożliwić obliczenie zawartości triglicerydów w mięśniu sercowym. Podczas tego badania nie zostanie podany żaden kontrast.

   - Analiza statystyczna:

   Analiza przekrojowa:

   Celem tych analiz jest identyfikacja uwarunkowań dysfunkcji rozkurczowej u osób z T2DM. Wynikowe i potencjalne zmienne objaśniające zostaną podsumowane przy użyciu średniej (odchylenie standardowe) dla zmiennych ciągłych o rozkładzie normalnym, mediany (rozstęp międzykwartylowy) dla zmiennych ciągłych o rozkładzie innym niż normalny oraz liczby (procentowej) dla zmiennych kategorycznych. Przewidujemy uwzględnienie następujących potencjalnych zmiennych objaśniających: czas trwania cukrzycy, wiek, płeć, zawartość triglicerydów w mięśniu sercowym i wątrobie, rezerwa perfuzji mięśnia sercowego, ciśnienie krwi, HBA1c, ciśnienie krwi i objętość pozakomórkowa mięśnia sercowego. Jednoczynnikowe modele regresji liniowej zostaną następnie dopasowane do rozkurczowego współczynnika odkształcenia jako wyniku i każdej z rozważanych zmiennych objaśniających jako współzmiennej w celu zidentyfikowania czynników związanych z rozkurczowym współczynnikiem odkształcenia. Zmienne, które mają znaczący związek jednowymiarowy z szybkością wysiłku rozkurczowego, zostaną wprowadzone do wielowymiarowej analizy regresji w celu określenia niezależnych związków z częstością wysiłku rozkurczowego. Zmienne zbędne będą usuwane stopniowo, na poziomie istotności 0,05.

   - Próba PROBE/Faza II:

   Celem tych analiz jest porównanie pierwotnego wyniku (częstotliwość wysiłku rozkurczowego) po 12 tygodniach pomiędzy grupami TDR i standardową opieką oraz pomiędzy grupami ćwiczeń i standardową opieką. Podstawowa analiza będzie analizą zgodną z protokołem, ponieważ jest to badanie potwierdzające zasadność, w którym interesuje nas przede wszystkim wielkość efektu leczenia, a nie wykonalność interwencji. Zostanie utworzony diagram CONSORT. Na początku badania i w każdym okresie kontrolnym zmienne wynikowe i opisowe zostaną podsumowane przez ramię przy użyciu średniej (odchylenie standardowe) dla zmiennych ciągłych o rozkładzie normalnym, mediany (rozstęp międzykwartylowy) dla zmiennych ciągłych o rozkładzie innym niż normalny oraz liczebności (procent) dla zmiennych kategorycznych . Każda interwencja będzie porównywana z grupą kontrolną (tj. TDR vs standardowa opieka i Ćwiczenia vs standardowa opieka) przy użyciu regresji liniowej, aby umożliwić przypisanie brakujących danych wynikowych przy użyciu wielu metod imputacji. W razie potrzeby zmienna wynikowa zostanie odpowiednio przekształcona tak, aby założenia modelu regresji liniowej były spełnione.

   - Zdrowe kontrole:

   Celem tych analiz jest ilościowe określenie tempa wysiłku rozkurczowego zdrowych osób, ponieważ obecnie nie jest to znane. Analizy te zapewnią kontekst do interpretacji wyników badania PROBE i nie są wykorzystywane do formalnego porównania pacjentów z T2DM i zdrowych osób z grupy kontrolnej, ponieważ uważa się je za eksploracyjne. Podstawowe podsumowanie wyników i zmiennych opisowych użytych w badaniu PROBE zostanie utworzone przy użyciu średniej (odchylenie standardowe) dla zmiennych ciągłych o rozkładzie normalnym, mediany (rozstęp międzykwartylowy) dla zmiennych ciągłych o rozkładzie innym niż normalny oraz liczebności (procent) dla zmiennych kategorycznych .

   Jeśli w wyniku tych testów wystąpią jakiekolwiek nieoczekiwane i znaczące wyniki, zostaną one przekazane lekarzowi pierwszego kontaktu pacjenta. Zostanie to określone w formularzu zgody dla zdrowych osób kontrolnych.

   - Testuj ponownie:

   Celem tych analiz jest ustalenie, czy szybkość odkształcenia rozkurczowego zmierzona na skanerze 3T (złoty standard) jest porównywalna z tą zmierzoną na skanerze 1,5T. Podsumowane zostaną cechy opisowe osób biorących udział w badaniu podrzędnym typu test-retest. Szybkość odkształcenia rozkurczowego zostanie podsumowana przy użyciu odpowiednio średniej (odchylenie standardowe) lub mediany (zakres międzykwartylowy) za pomocą skanera. Granice porozumienia Blanda-Altmana zostaną wyprodukowane.

   Formalne zakończenie badania nastąpi po końcowej 12-tygodniowej ocenie ostatniego zrekrutowanego pacjenta

   Przeprowadzimy dwie kolejne wizyty kontrolne w celu oceny leczenia podtrzymującego po 6 i 12 miesiącach (lub na koniec badania). Zbierzemy dane dotyczące masy ciała, ciśnienia krwi, profilu lipidowego i kontroli glikemii. Pacjenci zostaną poproszeni o wyrażenie zgody na dostęp badaczy do długoterminowej obserwacji (10 lat) poprzez przegląd dokumentacji klinicznej i statystyk epizodów szpitalnych poprzez zgłoszenie w Centrum Informacji o Zdrowiu i Opieki Społecznej.

   • Interwencje badawcze:

   Zrekrutowani uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do jednej z trzech grup do badania PROBE; 1. Standard opieki zgodnie z wytycznymi NICE plus porady dotyczące stylu życia lub 2. Całkowita dieta zastępcza (TDR) lub 3. Nadzorowany trening fizyczny.

   • Zgodność uczestnika:

   Zgodność uczestników grupy TDR:

   Wcześniejsze badania z diodami LED/VLED z TDR wykazały, że zgodność wynosi od 70 do 80%. Pacjenci zarówno z grup TDR, jak i grup ćwiczeń będą mieli regularny kontakt z badaczami, aby zachęcić do przestrzegania zaleceń i oferować wsparcie. Grupa standardowej opieki będzie również otrzymywać cotygodniowe telefony, aby zachęcić do przestrzegania sugerowanych zmian stylu życia. Uczestnicy otrzymają rekompensatę w wysokości 50 GBP za ukończenie każdej z trzech ocen, co zajmie około 3-4 godzin. Jednak ci pacjenci w ramieniu TDR, którzy nie osiągną utraty > 4% masy ciała w 1. tygodniu i 10% w 4. tygodniu, zostaną uznani za nieprzestrzegających zaleceń i wykluczeni z badania.

   Zgodność uczestników grupy ćwiczeń:

   Zgodność będzie oceniana na podstawie obecności na superwizowanych sesjach. Uczestnicy grupy ćwiczeń, którzy uczestniczą w mniej niż dwóch trzecich sesji nadzorowanych w ciągu pierwszych 4 tygodni, zostaną wykluczeni (w razie potrzeby decyzja ta zostanie podjęta według uznania PI).

   - Zmiany w schemacie leczenia:

   Ze względu na potencjalne ryzyko hipoglikemii i objawowego niedociśnienia; leki podczas rejestracji będą musiały być dostosowywane na początku iw trakcie badania zarówno dla grup TDR, jak i grup ćwiczących.

   Uczestnicy losowo przydzieleni do grupy TDR: Zostaną poproszeni o przerwanie wszystkich terapii obniżających poziom glukozy przed rozpoczęciem badania podstawowego, zgodnie z wcześniejszymi zaleceniami dotyczącymi niedawno opublikowanego badania z podobną interwencją (trwającego 8 tygodni). Metforminę i pochodne sulfonylomocznika należy odstawić na 72 godziny przed rozpoczęciem TDR. Inhibitory DPP IV 2, terapie GLP-1 i SGLT2 zostaną przerwane 2 tygodnie przed rozpoczęciem TDR. Leki hipotensyjne zostaną odstawione w dniu rozpoczęcia TDR. Jest to środek bezpieczeństwa, ponieważ ciśnienie krwi prawdopodobnie znacznie spadnie (średni spadek SBP ~ 20 mmHG) na diecie. Leki zostaną dostosowane zgodnie z protokołem badania DiRECT (zob. materiał uzupełniający), jednak indywidualne decyzje kliniczne mogą być konieczne ze względu na najlepiej pojęty interes pacjenta, dlatego też wszelkie zmiany w lekach są ostatecznie wprowadzane według uznania lekarza prowadzącego badanie. Ciśnienie krwi będzie monitorowane podczas badania klinicznego podczas sesji przeglądowych zgodnie z protokołem DiRECT. Leczenie innych schorzeń i prewencja pierwotna chorób układu krążenia (np. statyny) będą kontynuowane. Zostanie to szczegółowo omówione i podjęte decyzje na poziomie indywidualnym podczas wstępnej konsultacji. Ponadto zostanie pobrana historia medyczna każdego uczestnika, który miał w przeszłości zaparcia i inne problemy związane z miską, aby zapobiec jego wystąpieniu. Poprosimy uczestników o kontynuowanie zwykłego poziomu aktywności fizycznej przez cały czas trwania badania.

   Uczestnicy, którzy osiągną 50% redukcję nadmiaru masy ciała przed zakończeniem 12-tygodniowego programu, powrócą do diety podtrzymującej i zakończą ocenę po 12 tygodniach.

   Uczestnicy losowo przydzieleni do treningu fizycznego: zostaną poddani przeglądowi ich leków przez lekarza prowadzącego badanie. Osoby z HbA1c ≤ 8%, które obecnie przyjmują pochodną sulfonylomocznika, początkowo otrzymają dawkę zmniejszoną o 50% na 72 godziny przed pierwszą sesją ćwiczeń. Ich reżimy będą nadal zmniejszane, zaczynając od sulfonylomocznika, a następnie przechodząc, w stosownych przypadkach, na ich obecne terapie SGLT lub DPP-IV lub GLP-1 zgodnie z kontrolą glikemii. Te ostatnie terapie będą stopniowo zmniejszane jako ostatnie ze względu na stosunkowo niskie ryzyko zdarzeń hipoglikemicznych. W przypadku uczestników z HbA1c ≤ 8%, którzy nie przyjmują sulfonylomocznika, klinicysta prowadzący badanie indywidualnie zmniejszy dawkę leku obniżającego poziom glukozy, biorąc pod uwagę przepisaną klasę i kombinację terapii. Wszystkie inne leki zostaną utrzymane, chyba że lekarz prowadzący badanie uzna, że ​​zmiany są konieczne dla dobra pacjenta. Wszelkie zmiany zostaną zapisane w CRF i skorygowane statystycznie w analizie.

   - Wsparcie psychologiczne:

   Wsparcie to będzie zapewnione w formie coachingu zdrowotnego z uwzględnieniem strategii zapobiegania nawrotom. Ten model pracy opiera się na podejściu skoncentrowanym na pacjencie, które wykorzystuje zasady psychologii zdrowia i medycyny behawioralnej oraz umiejętności i podejście z coachingu zdrowotnego i rozmów motywacyjnych. Celem jest skupienie się na wewnętrznych motywatorach uczestników, zbadanie barier i zachęcenie do wypracowania osobiście określonych rozwiązań. Wstępna konsultacja kliniczna pozwoli na dokonanie przeglądu korzyści uczestnika z zaangażowania w TDR lub program szkoleniowy oraz potencjalnych barier, które mogą się pojawić i zindywidualizowanie rozwiązań. Zostanie to nagrane dla uczestnika do zabrania i będzie stanowiło podstawę telefonicznej/osobistej obserwacji i wsparcia grupowego. Istnieje zbieżność dowodów z wielu źródeł, że te podejścia korzystnie wpływają na zmianę zachowania.

   - Przegląd kliniczny uczestnika:

   Wszyscy uczestnicy zostaną poddani wstępnej ocenie klinicznej po randomizacji w czasie ich coachingu zdrowotnego. W celu zapewnienia ciągłego bezpieczeństwa każdego uczestnika po przerwaniu i/lub ograniczeniu reżimu mediacji, będą oni zapraszani na podstawowe badanie kliniczne raz w tygodniu przez pierwsze cztery tygodnie, a następnie co dwa tygodnie. Wezmą udział łącznie w sześciu przeglądach po randomizacji (tygodnie 1,2,4,6,8 i 12), a także wezmą udział w konsultacji telefonicznej w tygodniach 3 i 10. Podczas tych przeglądów klinicznych zostaną zmierzone ciśnienie krwi, stężenie glukozy na czczo i masa ciała. Ma to na celu poinformowanie; a) wszelkie dodatkowe zmiany leków, które należy wprowadzić oraz b) zgodność z TDR (jeśli należy do tej grupy). Ponadto wszyscy uczestnicy będą mieli dostęp do telefonicznego wsparcia zespołu diabetologicznego w przypadku jakichkolwiek objawów lub wątpliwości dotyczących kontroli glikemii. Przeglądy będą przeprowadzane przez wykwalifikowaną pielęgniarkę pod nadzorem klinicysty specjalizującego się w diabetologii w Leicester Diabetes Centre. Wszelkie zmiany leków dokonane podczas tych wizyt zostaną przekazane lekarzowi pierwszego kontaktu listownie.

   Pod koniec 12-tygodniowej interwencji wszystkie leki przyjmowane przez uczestników zostaną ponownie sprawdzone, a wszelkie ponownie wprowadzone leki zostaną dostosowane do danej osoby na podstawie wcześniejszego i obecnego HbA1c i ciśnienia krwi. Przegląd ten zostanie przeprowadzony przez doświadczonego klinicystę(-ów) prowadzącego badanie, a jego wyniki zostaną przekazane lekarzowi i lekarzowi pierwszego kontaktu pacjenta.

   - Monitorowanie poziomu glukozy we krwi:

   Każdy uczestnik otrzyma środki umożliwiające wielokrotne codzienne badanie krwi z opuszka palca, które będzie mógł zapisywać w wystandaryzowanym dzienniczku stężenia glukozy we krwi, który zostanie dostarczony. Pozwoli nam to uchwycić wszelkie zdarzenia hipoglikemii (zgodnie z definicją poniżej) i odpowiednio dostosować leki, jeśli to konieczne. Dodatkowo będziemy w stanie wychwycić każdą hiperglikemię, której można ponownie zaradzić poprzez zmianę leków i ocenę zgodności z interwencją. Ponadto kontrola glikemii będzie monitorowana podczas sesji przeglądu klinicznego z pomiarem poziomu glukozy na czczo i HbA1c.

   - Strategie rekrutacji:

   Faza rekrutacji rozpocznie się, gdy tylko zostanie przyznana etyka, zarządzanie badaniami i zatwierdzenie regulacyjne. Potencjalni uczestnicy zostaną zidentyfikowani i zaproszeni do udziału w tym badaniu z wielu różnych ustawień, jak opisano poniżej. Przewiduje się, że osoby uczestniczące w fazie I przejdą do fazy II badania, dlatego te strategie mają zastosowanie do obu faz.

   Mamy obszerne powiązania z podstawową opieką zdrowotną, z których skorzystamy w tym badaniu. Będziemy kierować reklamy do specjalistycznych przychodni diabetologicznych zlokalizowanych w danej społeczności (np. kohorta kwalifikujących się osób znajduje się na liście skierowań na operację. Potencjalnie kwalifikujący się pacjenci, którzy wcześniej brali udział w innych badaniach naukowych w LDC i zgłosili chęć wzięcia udziału w dodatkowych badaniach, również otrzymają zaproszenie pocztą. Prowadzimy bazę danych ochotników z danymi kontaktowymi i podstawowymi danymi osób, które wyraziły zainteresowanie udziałem w dalszych badaniach, mamy listę młodych dorosłych z T2DM, którzy niedawno uczestniczyli w dwóch badaniach koordynowanych przez LDC , którzy zgodzili się na kontakt w sprawie przyszłych badań naukowych, do których mogą się kwalifikować. Nasza komisja ds. PPI zaleciła również zwrócenie się do grup ryzyka, takich jak kluby odchudzające / obserwatorzy wagi. Dlatego będziemy kontaktować się z takimi grupami w społeczności lokalnej, a zespół badawczy przeprowadzi rekrutację w tych grupach, które wyrażą na to zgodę.

   Dodatkowa świadomość i zainteresowanie badaniem będą generowane przez lokalnie organizowane wydarzenia dla klinicystów, lekarzy pierwszego kontaktu, pielęgniarek i innych pracowników służby zdrowia. Kolejni członkowie zespołu badawczego wezmą udział w innych odpowiednich wydarzeniach i spotkaniach społeczności w celu nagłośnienia badania i rozpowszechniania informacji. Stworzymy witrynę internetową badania, która będzie zawierała podstawowe informacje o badaniu oraz łącze do najnowszej karty informacyjnej pacjenta, z przyciskiem kontakt umożliwiającym pacjentom samodzielne skierowanie się bezpośrednio do zespołu badawczego za pośrednictwem poczty elektronicznej. Utworzymy również łącze do tego badania na stronie internetowej Leicestershire dotyczącej cukrzycy, która jest zaprojektowana i prowadzona przez naszą grupę (http://www.leicestershirediabetes.org.uk), NIHR Leicester Cardiovascular BRU oraz NIHR Leicester-Loughborough Diet, Lifestyle i aktywność fizyczna BRU. Podamy podstawowe informacje na temat tego obszaru badań, czym jest badanie na temat kryteriów włączenia oraz dane kontaktowe w celu uzyskania dalszych informacji. Wszystko to będzie napisane laicką terminologią, jak zwykle na tych stronach. Poprzednie badania przeprowadzone przez naszą grupę również odniosły sukces, reklamując badanie w UHL Trusts i intranecie Uniwersytetu w Leicester, co również zrobimy dla tego badania. Obejmuje to małą reklamę z logo badania, bardzo krótkim streszczeniem i danymi kontaktowymi zespołu badawczego. Każdy zainteresowany może następnie poprosić o dalsze informacje. Jeśli wyrażą zainteresowanie i spełnią podstawowe kryteria włączenia/wykluczenia, otrzymają pocztą pakiet zaproszeń. Będziemy rekrutować członków społeczeństwa, którzy sami się zgłoszą i którzy spełniają kryteria włączenia/wyłączenia. Plakaty reklamujące badanie umieścimy w innych miejscach społeczności, takich jak przychodnie lekarskie (którzy wyrażą na to zgodę), kliniki diabetologiczne, apteki, siłownie i tablice ogłoszeń. Będziemy również korzystać z mediów cyfrowych i społecznościowych (takich jak Facebook i Twitter), aby promować badanie, podczas gdy zainteresowanie i opinie pacjentów dotyczące badania będą generowane za pośrednictwem innych mediów (np. komunikaty prasowe, radio), tam gdzie to możliwe.

   Zdrowe kontrole będą rekrutowane za pomocą plakatów reklamujących badanie na Uniwersytecie iw Trust, z których oba mają różne grupy etniczne personelu, oraz poprzez reklamy badań wymienione powyżej.