Диабет Интервенционная оценка похудения или тренировки для уменьшения незаметной сердечно-сосудистой дисфункции (Diastolic)

Это одноцентровое исследование, которое будет включать поперечный анализ исходных данных 12-недельного проспективного, рандомизированного, открытого, слепого исследования TDR с тремя группами и программы упражнений по сравнению со стандартной. Забота. Клиническое наблюдение будет проходить через 6-12 месяцев.

Испытание преследует две основные цели:

1) Определить детерминанты диастолической дисфункции, оцениваемые с помощью МРТ, у молодых людей с СД2 с помощью многомерного анализа исходного набора данных (анализ поперечного исследования). или программа упражнений (пробная версия PROBE)

Второстепенные цели включают в себя:

1. Определите референтный диапазон скорости диастолического напряжения у здоровых взрослых.

2. Определить оптимальную напряженность поля для оценки ПЭДСР

   • Размер образца:

   Поперечный анализ. Размер выборки из 100 участников с СД2 будет иметь примерно 80% мощности для проверки до 10 переменных в многомерном регрессионном анализе с расчетным комбинированным R2, равным 15%, для идентификации детерминант диастолической скорости окраски.

   - Испытание ЗОНДОМ:

   Все участники Фазы I, которые согласятся принять участие в Фазы II, будут рандомизированы. Исследователи ожидают, основываясь на опыте предыдущих исследований, коэффициент отсева до 10% после первого сеанса сбора данных. Поэтому ожидается, что примерно 90 участников будут рандомизированы в три группы (примерно 30 на группу). Расчет мощности основан на пилотном исследовании MRC Investigators. У больных СД2 скорость диастолического напряжения составляла 1,5 с-1 при стандартном отклонении 0,2 с-1. Исходя из этого, 30 пациентов в группе будут иметь 80-процентную мощность для определения межгрупповой разницы в пиковой скорости ранней диастолической деформации (PEDSR) в 0,2 с-1, предполагая, что альфа = 0,025. (чтобы учесть два первичных сравнения, т.е. TDR по сравнению со стандартным уходом и физические упражнения по сравнению со стандартным уходом) и максимум 30% отсева. Такое улучшение приведет к скорости деформации (1,7 с-1), аналогичной той, что наблюдается у контролей с ожирением (1,8 с-1), но все же ниже, чем у худых контролей (2,0 с-1).

   • Рандомизация:

   Рандомизация будет стратифицирована по полу, учитывая различные процессы ремоделирования левого желудочка у мужчин и женщин, а также базовую сахароснижающую терапию (любой GLP-1, DPP-IV или SGLT-2 или ни один из них). Статистик, проводящий окончательный анализ, не будет знать группы лечения.

   - Здоровые элементы управления:

   Двадцать здоровых контролей будут набраны и проведут только все базовые измерения. Эта популяция будет служить для подтверждения нормальных диапазонов на соответствующих сканерах, а также для перекрестного анализа исходных данных и предоставления группы сравнения для конечных точек исследования, т. е. для определения того, вызвали ли вмешательства возврат к нормальной диастолической функции в популяции с СД2.

   - Подисследование МРТ Test Re-Test:

   Необязательное дополнительное исследование, изучающее воспроизводимость MRS при повторном тестировании при 1,5 и 3T, будет проведено на отобранных участниках, желающих пройти второе сканирование. Подробная информация об этом дополнительном исследовании представлена ​​ниже. Как указано выше, наша предпочтительная напряженность поля для оценки PEDSR составляет 1,5 Тл. Однако из-за более высокого соотношения сигнал-шум при 3Т-изображении МРС для триглицеридов миокарда может быть лучше при 3Т, но прямых сравнений не проводилось.

   Участников, зарегистрированных для основного исследования, спросят, готовы ли они принять участие в дополнительном исследовании воспроизводимости, пока не будут набраны десять участников. Затем эти участники проведут дополнительное 20-минутное сканирование на той же платформе 3T для оценки триглицеридов миокарда и PEDSR. 3T-сканирование будет состоять из локализаторов, 4-камерного кино по длинной оси, 3-камерного и по короткой оси в середине для расчета скоростей деформации миокарда, как описано ранее, после чего следует МРС с одним вокселем H+ межжелудочковой перегородки, позволяющая рассчитать содержание триглицеридов в миокарде. Во время этого исследования контраст не вводится.

   - Статистический анализ:

   Поперечный анализ:

   Целью этих анализов является выявление детерминант диастолической дисфункции у лиц с СД2. Результат и потенциальные независимые переменные будут суммированы с использованием среднего значения (стандартного отклонения) для нормально распределенных непрерывных переменных, медианы (межквартильный размах) для ненормально распределенных непрерывных переменных и количества (в процентах) для категориальных переменных. Мы предполагаем включить следующие потенциальные объясняющие переменные: продолжительность диабета, возраст, пол, содержание триглицеридов в миокарде и печени, перфузионный резерв миокарда, артериальное давление, HBA1c, артериальное давление и внеклеточный объем миокарда. Затем модели одномерной линейной регрессии будут соответствовать скорости диастолического напряжения в качестве результата и каждой из рассматриваемых объясняющих переменных в качестве ковариации, в свою очередь, для определения факторов, связанных со скоростью диастолического напряжения. Переменные, которые имеют значительную одномерную связь со скоростью диастолического напряжения, будут введены в многомерный регрессионный анализ для определения независимых ассоциаций со скоростью диастолического напряжения. Избыточные переменные будут удаляться поэтапно, исходя из уровня значимости 0,05.

   - Испытание PROBE/Фаза II:

   Цель этих анализов состоит в том, чтобы сравнить первичный результат (скорость диастолического напряжения) через 12 недель между группами TDR и стандартной терапии, а также между группами, получающими физическую нагрузку и стандартной терапией. Первичный анализ будет проводиться в соответствии с протоколом, поскольку это доказательство принципа исследования, в котором нас в первую очередь интересует размер лечебного эффекта, а не осуществимость вмешательства. Будет создана диаграмма CONSORT. На исходном уровне и в каждом последующем наблюдении результаты и описательные переменные будут суммироваться по группам с использованием среднего значения (стандартное отклонение) для нормально распределенных непрерывных переменных, медианы (межквартильный диапазон) для ненормально распределенных непрерывных переменных и количества (процентов) для категориальных переменных. . Каждое вмешательство будет сравниваться с контрольной группой (т. TDR против стандартной помощи и Упражнение против стандартной помощи) с использованием линейной регрессии, чтобы позволить отсутствующие данные об исходах быть условно исчисленными с использованием нескольких методов условного исчисления. При необходимости переменная результата будет соответствующим образом преобразована, чтобы предположения модели линейной регрессии сохранялись.

   - Здоровые элементы управления:

   Целью этих анализов является количественная оценка скорости диастолического напряжения здоровых людей, поскольку в настоящее время она неизвестна. Эти анализы обеспечат контекст, в котором можно интерпретировать результаты исследования PROBE, и не предназначены для формального сравнения между пациентами с СД2 и здоровым контролем, поскольку они считаются исследовательскими. Базовое резюме результатов и описательных переменных, использованных в исследовании PROBE, будет получено с использованием среднего значения (стандартное отклонение) для нормально распределенных непрерывных переменных, медианы (межквартильный диапазон) для ненормально распределенных непрерывных переменных и количества (процентов) для категориальных переменных. .

   Если в результате этих тестов возникнут какие-либо неожиданные и важные результаты, они будут сообщены врачу общей практики пациентов. Это будет указано в форме согласия для здоровых контролей.

   - Повторное тестирование:

   Целью этих анализов является определение того, сопоставима ли скорость диастолической деформации, измеренная на сканере 3T (золотой стандарт), со скоростью, измеренной на сканере 1,5T. Будут обобщены описательные характеристики лиц, участвующих в подисследовании повторного тестирования. Скорость диастолического напряжения будет суммирована с использованием среднего значения (стандартное отклонение) или медианы (межквартильный размах), в зависимости от обстоятельств, с помощью сканера. Будут подготовлены Пределы соглашения Бланда-Альтмана.

   Формальное завершение исследования произойдет после окончательной 12-недельной оценки последнего набранного пациента.

   Мы проведем еще два контрольных визита для оценки поддерживающей терапии через 6 и 12 месяцев (или в конце исследования). Мы будем собирать данные по весу, кровяному давлению, липидному профилю и гликемическому контролю. Пациентов попросят дать согласие исследователям на доступ к долгосрочному наблюдению (10 лет) посредством просмотра историй болезни и статистики госпитальных эпизодов, пометив их в Информационном центре здравоохранения и социального обеспечения.

   • Вмешательства в исследование:

   Набранные участники будут рандомизированы в одну из трех групп для исследования PROBE; 1. Стандарт ухода в соответствии с руководством NICE плюс рекомендации по образу жизни или 2. Полная замена диеты (TDR) или 3. Тренировка под наблюдением врача.

   • Соответствие участников:

   Соблюдение требований участников группы TDR:

   Предыдущие исследования LED/VLED с TDR показали, что соответствие составляет от 70 до 80%. Пациенты как в группах TDR, так и в группах упражнений будут иметь регулярный контакт с исследователями, чтобы поощрять соблюдение режима и предлагать поддержку. Группа стандартного ухода также будет получать еженедельные телефонные звонки, чтобы поощрять соблюдение предложенных изменений образа жизни. Участникам будет предложена компенсация в размере 50 фунтов стерлингов за выполнение каждой из трех оценок, что займет примерно 3-4 часа. Однако те пациенты в группе TDR, у которых не достигается потеря массы тела >4% на 1-й неделе и 10% на 4-й неделе, будут считаться несоответствующими и исключены из исследования.

   Соответствие участников группы упражнений:

   Соблюдение требований будет оцениваться по посещаемости контролируемых занятий. Участники группы упражнений, которые посетили менее двух третей контролируемых занятий в течение первых 4 недель, будут исключены (при необходимости к этому решению будет применяться усмотрение PI).

   - Изменения режима приема лекарств:

   Из-за потенциального риска гипогликемии и симптоматической гипотензии; лечение при зачислении необходимо будет скорректировать изначально и на протяжении всего исследования как для TDR, так и для групп физических упражнений.

   Участники, рандомизированные в группу TDR: им будет предложено прекратить прием всех видов сахароснижающей терапии перед базовым исследованием, как было рекомендовано ранее для недавно опубликованного исследования с аналогичным вмешательством (длительностью 8 недель). Метформин и производные сульфонилмочевины следует отменить за 72 часа до начала TDR. Ингибиторы DPP IV 2, терапия GLP-1 и SGLT2 будут прекращены за 2 недели до начала TDR. Прием антигипертензивных препаратов будет прекращен в день начала TDR. Это мера безопасности, потому что артериальное давление, вероятно, значительно упадет (среднее падение САД ~ 20 мм рт.ст.) на диете. Лекарства будут корректироваться в протоколе исследования DiRECT (см. дополнительные материалы), однако индивидуальные клинические решения могут быть необходимы в интересах пациента, и поэтому любые изменения в лекарствах в конечном итоге вносятся по усмотрению лечащего врача-исследователя. Артериальное давление будет контролироваться на протяжении всего исследования на сеансах клинического обзора в соответствии с протоколом DiRECT. Лечение других состояний и первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний (например, статины) будет продолжено. Это будет подробно обсуждаться и решаться на индивидуальном уровне на первичной консультации. Кроме того, будет изучена их история болезни, и любому участнику с историей запоров и других проблем, связанных с чашей, будет назначена добавка с клетчаткой, например фибогель, чтобы предотвратить их возникновение. Мы попросим участников продолжать свой обычный уровень физической активности на протяжении всего исследования.

   Участники, достигшие снижения избыточной массы тела на 50% до завершения 12-недельной программы, вернутся к поддерживающей диете и завершат оценку через 12 недель.

   Участники, рандомизированные для тренировок: лечащий врач-исследователь проверит их лекарства. Людям с HbA1c ≤ 8%, которые в настоящее время принимают препараты сульфонилмочевины, первоначально доза будет снижена на 50% за 72 часа до первой тренировки. Их режимы будут по-прежнему титроваться в сторону понижения, начиная с сульфонилмочевины, а затем переходя, где это применимо, на текущую терапию SGLT, DPP-IV или GLP-1 в соответствии с гликемическим контролем. Последние препараты будут титроваться в последнюю очередь, учитывая их относительно низкий риск гипогликемических явлений. Для тех участников с HbA1c ≤ 8%, которые не принимают сульфонилмочевину, врач-исследователь будет снижать сахароснижающую терапию на индивидуальной основе, принимая во внимание класс и комбинацию назначенных методов лечения. Все другие лекарства будут сохранены, если врач-исследователь не сочтет, что изменения необходимы в интересах пациента. Любые изменения будут записаны в CRF и статистически скорректированы в ходе анализа.

   - Психологическая поддержка:

   Эта поддержка будет предоставляться в форме коучинга здоровья с включением стратегий предотвращения рецидивов. Эта модель работы основана на подходе, ориентированном на пациента, который использует принципы психологии здоровья и поведенческой медицины, а также навыки и отношение коучинга здоровья и мотивационного интервьюирования. Цель состоит в том, чтобы сосредоточиться на собственных внутренних мотиваторах участников, исследовать барьеры и поощрять разработку лично определенных решений. Первоначальная клиническая консультация позволит проанализировать преимущества участника от участия в TDR или программе обучения, а также потенциальные препятствия, которые могут возникнуть, и индивидуализировать решения. Это будет записано для того, чтобы участник мог взять его с собой, и это станет основой для последующего телефонного/личного общения и групповой поддержки. Существует сходство данных из нескольких источников о том, что эти подходы благотворно влияют на изменение поведения.

   - Клинический обзор участников:

   Все участники пройдут первоначальный клинический обзор после рандомизации во время их медицинского коучинга. Чтобы обеспечить постоянную безопасность каждого участника после прекращения и / или сокращения режима посредничества, они будут приглашены для базового клинического обзора один раз в неделю в течение первых четырех недель, а затем раз в две недели. Всего они примут участие в шести обзорах после рандомизации (недели 1, 2, 4, 6, 8 и 12), а также получат консультацию по телефону на неделе 3 и 10. Во время этих клинических обзоров будет измеряться их артериальное давление, уровень глюкозы натощак и вес. Это для информирования; а) любые дополнительные изменения в лекарствах, которые необходимо внести, и б) соблюдение TDR (если они входят в эту группу). Кроме того, все участники будут иметь доступ к поддержке по телефону от диабетической команды в случае возникновения каких-либо симптомов или опасений по поводу гликемического контроля. Обзоры будут проводиться квалифицированной медсестрой под наблюдением врача-исследователя, специализирующегося на диабетической медицине в Лестерском диабетическом центре. Любые изменения в лекарствах, сделанные во время этих посещений, будут сообщены терапевту пациентов письмом.

   В конце 12-недельного вмешательства все лекарства участников будут снова рассмотрены, и любое повторно введенное лекарство будет адаптировано к человеку на основе предыдущего и текущего уровня HbA1c и артериального давления. Этот обзор будет проводиться опытным(и) клиницистом(ами) исследования, и результат будет сообщен обычному врачу пациента и терапевту.

   - Мониторинг уровня глюкозы в крови:

   Каждому участнику будут предоставлены условия для многократного ежедневного тестирования крови из пальца, которое они могут записывать в стандартизированный дневник уровня глюкозы в крови, который будет предоставлен. Это позволит нам фиксировать любые эпизоды гипогликемии (как определено ниже) и соответствующим образом корректировать лечение, если это необходимо. Кроме того, мы сможем зафиксировать любую гипергликемию, с которой снова можно справиться, изменив лекарство и проверив соблюдение режима вмешательства. Кроме того, гликемический контроль будет контролироваться на сеансах клинического обзора с уровнями глюкозы натощак и HbA1c.

   - Стратегии найма:

   Этап найма начнется, как только будет предоставлено этическое, научное руководство и одобрение регулирующих органов. Потенциальные участники будут определены и предложены для участия в этом исследовании из ряда различных условий, как указано ниже. Предполагается, что те, кто участвует в фазе I, войдут в фазу II исследования, и поэтому эти стратегии применимы к обеим фазам.

   У нас есть обширные связи в первичной медико-санитарной помощи, которые мы будем использовать для этого исследования. Мы будем ориентироваться на специализированные амбулаторные диабетические клиники, расположенные в сообществе (например, в Хинкли, Мелтон-Моубрей и Оакхэм), на отделение промежуточной медицинской помощи (ICD) для диабетической и вторичной медицинской помощи. когорта подходящих людей существует в списке направлений на операцию. Потенциально подходящие пациенты, которые ранее участвовали в других исследованиях в LDC и изъявили желание принять участие в дополнительных исследованиях, также получат приглашение по почте. У нас есть база данных добровольцев с контактной информацией и основными данными людей, которые выразили заинтересованность в участии в дальнейших исследованиях, у нас есть список молодых людей с СД2, которые недавно участвовали в двух исследованиях, координируемых LDC. , которые дали согласие на то, чтобы с ними связались для будущих исследований, на которые они могут иметь право. Наш комитет PPI ​​также рекомендовал обращаться к группам риска, таким как клубы похудения или люди, следящие за фигурой. Поэтому мы свяжемся с такими группами в местном сообществе, и исследовательская группа проведет вербовку тех групп, которые согласны.

   Дополнительная осведомленность и интерес к исследованию будут вызваны организованными на местном уровне мероприятиями для клиницистов, врачей общей практики, медсестер и других медицинских работников. Дальнейшие члены исследовательской группы примут участие в других соответствующих общественных мероприятиях и встречах, чтобы опубликовать исследование и распространить информацию. Мы создадим веб-сайт исследования, который будет содержать основную информацию об исследовании и ссылку на самый последний информационный лист пациента с кнопкой «Связаться с нами», позволяющей пациентам самостоятельно обращаться непосредственно к исследовательской группе по электронной почте. Мы также создадим ссылку на это исследование на веб-сайте Лестерширского диабета, который разработан и поддерживается нашей группой (http://www.leicestershirediabetes.org.uk), NIHR Лестерского сердечно-сосудистого BRU и NIHR Лестер-Лафборо Диета, образ жизни и физической активности БРУ. Мы предоставим некоторую справочную информацию об этой области исследований, о критериях включения и контактных данных для получения дополнительной информации. Все это будет написано непрофессионально, как обычно для этих сайтов. Предыдущие исследования, проведенные нашей группой, также имели успех благодаря рекламе исследования в трастах UHL и интранете Университета Лестера, что мы также сделаем для этого исследования. Это включает в себя небольшую рекламу с логотипом исследования, очень кратким названием и контактной информацией исследовательской группы. Затем любой желающий может запросить дополнительную информацию. Им будет отправлен пакет приглашений по почте, если они проявят интерес и будут соответствовать основным критериям включения/исключения. Мы будем набирать представителей общественности, которые сами ссылаются и соответствуют критериям включения/исключения. Мы разместим плакаты, рекламирующие исследование, в других общественных местах, таких как врачи общей практики (кто согласен), аптеках диабетических клиник, спортзалах и на досках объявлений. Мы также будем использовать цифровые и социальные сети (такие как facebook и twitter), чтобы способствовать продвижению исследования, в то время как интерес и отзывы пациентов об исследовании будут генерироваться через другие средства массовой информации (например, пресс-релизы, радио), где это возможно.

   Здоровые контроли будут набраны с помощью плакатов, рекламирующих исследование в Университете и Фонде, в обоих из которых есть разные этнические группы сотрудников, а также с помощью рекламных объявлений об исследовании, перечисленных выше.