Diabetes intervensjonsvurdering av slanking eller trening for å redusere upåfallende kardiovaskulær dysfunksjon (Diastolic)

Dette er en enkeltsenterstudie, som vil bestå av en tverrsnittsanalyse av baseline-data for en 3-arms 12 ukers prospektiv, randomisert, åpen etikett, blindet sluttpunkt (PROBE) studie av TDR og et treningsprogram sammenlignet med standard. omsorg. Klinisk oppfølging vil finne sted ved 6-12 måneder.

Forsøket har to hovedmål:

1) Identifiser determinantene for diastolisk dysfunksjon, vurdert ved MR, hos yngre voksne med T2DM gjennom multivariat analyse av baseline-datasettet (tverrsnittsstudieanalyse) 2) Bestem om diastolisk dysfunksjon (klassifisert etter diastolisk belastningsrate) kan reverseres av enten TDR eller et treningsprogram (PROBE-prøve)

Sekundære mål inkluderer:

1. Bestem referanseområdet for diastolisk belastning hos friske voksne

2. Bestem den optimale feltstyrken for vurdering av PEDSR

   • Eksempelstørrelse:

   Tverrsnittsanalyse: En prøvestørrelse på 100 T2DM-deltakere vil ha omtrent 80 % kraft til å teste opptil 10 variabler i en multivariat regresjonsanalyse, med en estimert kombinert R2 på 15 %, for identifisering av determinanter for diastolisk fargefrekvens.

   - PROBE-forsøk:

   Alle deltakere fra fase I som sier ja til å delta i fase II vil bli randomisert. Etterforskerne forventer, basert på erfaring fra tidligere studier, en utmattelsesrate på opptil 10 % etter den første datainnsamlingen. Derfor forventes omtrent 90 deltakere å bli randomisert til de tre armene (ca. 30/gruppe). Effektberegningen er basert på Investigators pilot MRC-studie. T2DM-pasientene hadde en diastolisk belastningsrate på 1,5 s-1 med standardavvik på 0,2 s-1. Basert på dette vil 30 pasienter per gruppe ha 80 % kraft til å oppdage en mellom gruppeforskjell i peak early diastolic strain rate (PEDSR) på 0,2s-1 forutsatt alfa=0,025 (for å tillate to primære sammenligninger, dvs. TDR vs standard omsorg og trening vs standard omsorg) og maksimalt 30 % frafall. En slik forbedring vil resultere i en belastningsrate (1,7 s-1) lik den man ser hos de overvektige kontrollene (1,8 s-1), men fortsatt lavere enn de magre kontrollene (2,0 s-1).

   • Randomisering:

   Randomisering vil bli stratifisert etter kjønn, gitt forskjellige venstre ventrikulære remodelleringsprosesser hos menn og kvinner, og ved baseline glukosesenkende terapi (enhver GLP-1, DPP-IV eller SGLT-2 vs ingen av disse). Statistikeren som foretar den endelige analysen vil bli blindet for behandlingsgruppene.

   - Sunne kontroller:

   Tjue friske kontroller vil bli rekruttert og utfører kun alle grunnlinjetiltak. Denne populasjonen vil tjene til å bekrefte normale områder på de relevante skannerne og vil informere tverrsnittsanalysen av baselinedata og gi en komparatorgruppe for studiens endepunkt, dvs. bestemme om intervensjonene har forårsaket tilbakevending til normal diastolisk funksjon i T2DM-populasjonen.

   - Test Re-Test MR-understudie:

   En valgfri delstudie som undersøker test-retest reproduserbarhet av MRS ved 1,5 og 3T vil bli utført på utvalgte deltakere som er villige til å gjennomgå en ny skanning. Detaljer om denne delstudien er gitt nedenfor. Som skissert ovenfor er vår foretrukne feltstyrke for vurdering av PEDSR 1,5T. På grunn av høyere signal til støy fra 3T-avbildning, kan imidlertid MRS for myokardtriglyserid være bedre ved 3T, men det har ikke vært noen direkte sammenligninger.

   Deltakere som er påmeldt hovedstudien vil bli spurt om de vil være villige til å delta i reproduserbarhetsdelstudien, inntil ti deltakere er rekruttert. Disse deltakerne vil deretter foreta en ekstra 20 minutters skanning på det samme på 3T-plattformen for å vurdere myokard triglyserid og PEDSR. 3T-skanningen vil bestå av lokalisatorer, cine langakse 4 kammer, 3 kammer og kort akse ved midten for beregning av myokardbelastningshastigheter som tidligere beskrevet, etterfulgt av enkelt voxel H+ MRS av interventrikulær septum for å tillate beregning av myokard triglyseridinnhold. Ingen kontrast vil bli administrert under denne undersøkelsen.

   - Statistisk analyse:

   Tverrsnittsanalyse:

   Målet med disse analysene er å identifisere determinanter for diastolisk dysfunksjon hos individer med T2DM. Utfall og potensielle forklaringsvariabler vil oppsummeres ved bruk av gjennomsnitt (standardavvik) for normalfordelte kontinuerlige variabler, median (interkvartilområde) for ikke-normalfordelte kontinuerlige variabler, og telling (prosent) for kategoriske variabler. Vi forventer å inkludere følgende potensielle forklaringsvariabler: varighet av diabetes, alder, kjønn, myokard- og levertriglyseridinnhold, myokardperfusjonsreserve, blodtrykk, HBA1c, blodtrykk og myokard ekstracellulært volum. Univariate lineære regresjonsmodeller vil da bli utstyrt med diastolisk belastningsrate som utfall, og hver av de forklarende variablene som vurderes som kovariat i sin tur for å identifisere faktorer assosiert med diastolisk belastningsrate. Variabler som har en signifikant univariat assosiasjon med diastolisk tøyningsrate vil bli lagt inn i en multivariat regresjonsanalyse for å bestemme uavhengige assosiasjoner til diastolisk tøyningsrate. Redundante variabler vil bli fjernet på en trinnvis måte, basert på et signifikansnivå på 0,05.

   - PROBE-forsøk/fase II:

   Målet med disse analysene er å sammenligne det primære resultatet (diastolisk belastningsrate) ved 12 uker mellom TDR- og standardbehandlingsarmene, og mellom trenings- og standardbehandlingsarmene. Primæranalysen vil være en per protokoll-analyse da dette er en proof of principle-studie hvor vi primært er interessert i størrelsen på behandlingseffekten, snarere enn gjennomførbarheten av intervensjonen. Et CONSORT-diagram vil bli produsert. Ved baseline og hver oppfølging vil utfall og beskrivende variabler oppsummeres etter arm ved bruk av gjennomsnitt (standardavvik) for normalfordelte kontinuerlige variabler, median (interkvartilområde) for ikke-normalfordelte kontinuerlige variabler, og antall (prosent) for kategoriske variabler. . Hver intervensjon vil bli sammenlignet med kontrollgruppen (dvs. TDR v standard care og Exercise v standard care) ved bruk av lineær regresjon for å tillate at manglende resultatdata kan imputeres ved bruk av flere imputeringsmetoder. Om nødvendig vil utfallsvariabelen transformeres hensiktsmessig slik at forutsetningene til den lineære regresjonsmodellen holdes.

   - Sunne kontroller:

   Målet med disse analysene er å kvantifisere den diastoliske belastningsraten til friske individer da dette foreløpig er ukjent. Disse analysene vil gi kontekst for å tolke resultatene av PROBE-studien, og er ikke drevet for en formell sammenligning mellom T2DM-pasientene og friske kontroller, da de anses å være utforskende. En grunnlinjeoppsummering av utfallet og deskriptive variablene brukt i PROBE-studien vil bli produsert ved å bruke gjennomsnitt (standardavvik) for normalfordelte kontinuerlige variabler, median (interkvartilområde) for ikke-normalfordelte kontinuerlige variabler, og telling (prosent) for kategoriske variabler .

   Skulle det oppstå uventede og betydelige funn som følge av disse testene, vil de bli formidlet til pasientens fastlege. Dette vil fremgå av samtykkeskjemaet for de friske kontrollene.

   - Test re-test:

   Målet med disse analysene er å finne ut om diastolisk belastningsrate målt på en 3T-skanner (gullstandard) er sammenlignbar med den målt på en 1,5T-skanner. Beskrivende kjennetegn ved de som deltar i test-retest-delstudien vil bli oppsummert. Diastolisk belastningsrate vil bli oppsummert ved å bruke gjennomsnitt (standardavvik) eller median (interkvartilt område), etter behov, av skanner. Bland-Altmans avtalegrenser vil bli produsert.

   Den formelle avslutningen av studien vil skje etter den siste 12 ukers vurderingen av den endelige rekrutterte pasienten

   Vi vil gjennomføre ytterligere to oppfølgingsbesøk for å vurdere vedlikehold ved 6 og 12 måneder (eller ved studieslutt). Vi vil samle inn data for vekt, blodtrykk, lipidprofil og glykemisk kontroll. Pasienter vil bli bedt om å samtykke til at etterforskerne får tilgang til langsiktig oppfølging (10 år) gjennom gjennomgang av kliniske journaler og sykehusepisodestatistikk gjennom flagging med informasjonssenteret for helse og sosial.

   • Studieintervensjoner:

   Rekrutterte deltakere vil bli randomisert til en av tre grupper for PROBE-studien; 1. Standard for omsorg i henhold til NICE veiledning pluss livsstilsråd eller 2. Total Dietary Replacement (TDR) eller 3. Overvåket treningstrening.

   • Overholdelse av deltakere:

   Overholdelse av TDR-gruppedeltaker:

   Tidligere studier med LED/VLED med TDR har indikert at compliance er mellom 70-80 %. Pasientene i både TDR- og treningsgruppene vil ha regelmessig kontakt med etterforskere for å oppmuntre til etterlevelse og tilby støtte. Standard omsorgsgruppen vil også motta ukentlige telefonsamtaler for å oppmuntre til etterlevelse av foreslåtte livsstilsendringer. Deltakerne vil bli tilbudt £50 kompensasjon for å fullføre hver av de tre vurderingene, som vil ta omtrent 3-4 timer. Imidlertid vil de pasientene i TDR-armen som ikke oppnår et tap på >4 % kroppsvekt ved uke 1 og 10 % ved uke fire, anses som ikke-kompatible og ekskludert fra studien.

   Overholdelse av øvelsesgruppedeltakere:

   Overholdelse vil bli vurdert ved oppmøte på de veiledede øktene. Deltakere i treningsarmen som deltar på mindre enn to tredjedeler av de veiledede øktene de første 4 ukene vil bli ekskludert (PI-skjønn vil bli brukt på denne avgjørelsen der det er nødvendig).

   - Endringer i medisineringsregime:

   På grunn av den potensielle risikoen for hypoglykemi og symptomatisk hypotensjon; medisinering ved påmelding må justeres innledningsvis og gjennom hele studiet for både TDR og treningstreningsgruppene.

   Deltakere randomisert til TDR-gruppen: Vil bli bedt om å avbryte alle glukosesenkende terapier før baselinestudien, som tidligere anbefalt for en nylig publisert studie med lignende intervensjon (på 8 uker). Metformin og sulfonylurea skal seponeres 72 timer før oppstart av TDR. DPP IV-hemmere 2, GLP-1-behandlinger og SGLT2-er vil bli seponert 2 uker før oppstart av TDR. Antihypertensiva vil bli stoppet den dagen TDR påbegynnes. Dette er et sikkerhetstiltak fordi blodtrykket sannsynligvis vil falle betydelig (gjennomsnittlig fall i SBP ~ 20 mmHG) på dietten. Medisinering vil bli justert DiRECT-studieprotokollen (se tilleggsmateriale), men individuelle kliniske beslutninger kan være nødvendige for en pasients beste, og derfor gjøres eventuelle endringer i medisinering til slutt etter studieklinikerens skjønn. Blodtrykket vil bli overvåket gjennom hele studien ved de kliniske gjennomgangene i henhold til DiRECT-protokollen. Behandlinger for andre tilstander og primær forebygging av kardiovaskulær sykdom (f.eks. statiner) vil bli videreført. Dette vil bli diskutert i detalj og tatt stilling til på individnivå, ved den første konsultasjonen. Videre vil sykehistorien deres bli tatt, og enhver deltaker med en historie med forstoppelse andre skålrelaterte problemer vil bli foreskrevet et fibertilskudd, dvs. fybogel for å forhindre at det oppstår. Vi vil be deltakerne om å fortsette med sine vanlige nivåer av fysisk aktivitet gjennom hele studiet.

   Deltakere som oppnår en 50 % reduksjon i overflødig kroppsmasse før fullføring av det 12-ukers programmet vil gå tilbake til en vedlikeholdsdiett og vil fullføre vurderingene etter 12 uker.

   Deltakere randomisert til treningstrening: Vil få medisinen sin gjennomgått av studieklinikeren. De med HbA1c ≤ 8 % som for øyeblikket tar et sulfonylurea, vil initialt få redusert dosen med 50 % 72 timer før den første treningsøkten. Deres regimer vil fortsette å bli nedtitrert med start med sulfonylurea og deretter, der det er aktuelt, over på deres nåværende SGLT- eller DPP-IV- eller GLP-1-behandlinger i henhold til glykemisk kontroll. Sistnevnte behandlinger vil bli titrert ned sist gitt deres relativt lave risiko for hypoglykemiske hendelser. For de deltakerne med en HbA1c ≤ 8 % som ikke tar et sulfonylurea, vil studieklinikeren ned titrere glukosesenkende terapi på individuell basis, tatt i betraktning klassen og kombinasjonen av terapier som er foreskrevet. Alle andre medisiner vil bli opprettholdt med mindre studieklinikeren mener at endringer er nødvendige for pasientens beste. Eventuelle endringer vil bli registrert i CRF og statistisk justert for i analysen.

   - Psykologisk støtte:

   Denne støtten vil bli gitt i form av en helsecoaching-tilnærming med inkludering av tilbakefallsforebyggende strategier. Denne arbeidsmodellen er basert på en pasientsentrert tilnærming som bruker prinsipper fra helsepsykologi og atferdsmedisin, og ferdigheter og holdninger fra helsecoaching og motiverende intervjuer. Målet er å fokusere på deltakernes egne iboende motivatorer, utforske barrierer og oppmuntre til utvikling av personlig bestemte løsninger. Den første kliniske konsultasjonen vil tillate en gjennomgang av deltakerens gevinster ved å engasjere seg i TDR eller treningsprogrammet og potensielle barrierer som kan oppstå og individualisere løsninger. Dette vil bli registrert for deltakeren å ta med seg og vil danne grunnlaget for telefon/ansikt til ansikt oppfølging og gruppestøtte. Det er en konvergens av bevis fra flere kilder for at disse tilnærmingene gunstig påvirker atferdsendring.

   – Deltakerens kliniske gjennomgang:

   Alle deltakere vil ha en første klinisk gjennomgang etter randomisering på tidspunktet for helsecoaching. For å sikre den fortsatte sikkerheten til hver deltaker etter seponering og/eller reduksjon i meklingsregimet vil de bli invitert til en grunnleggende klinisk gjennomgang en gang i uken de første fire ukene og hver fjortende dag deretter. De vil delta på seks gjennomganger etter randomisering totalt (uke 1,2,4,6,8 og 12), i tillegg til å motta en telefonkonsultasjon i uke 3 og 10. Ved disse kliniske vurderingene vil deres blodtrykk, fastende glukose og vekt bli målt. Dette for å informere; a) eventuelle ytterligere endringer i medisiner som må gjøres og b) samsvar med TDR (hvis i den gruppen). I tillegg vil alle deltakere ha tilgang til telefonstøtte fra diabetesteamet ved eventuelle symptomer eller bekymringer over glykemisk kontroll. Gjennomgangene vil bli utført av en kvalifisert sykepleier, under veiledning av en studiekliniker spesialisert i diabetisk medisin ved Leicester Diabetes Centre. Eventuelle endringer i medisinering som gjøres ved disse besøkene vil bli meddelt pasientens fastlege per brev.

   På slutten av 12 ukers intervensjon vil alle deltakernes medisiner gjennomgås på nytt, og eventuelle medisiner som gjeninnføres vil bli skreddersydd til individet basert på tidligere og nåværende HbA1c og blodtrykk. Denne gjennomgangen vil bli foretatt av en erfaren studiekliniker, og resultatet kommuniseres til pasientens vanlige lege og fastlege.

   - Måling av blodsukker:

   Hver deltaker vil bli utstyrt med midler for å muliggjøre flere daglige fingerstikk-testing som de kan registrere i en standardisert blodsukkerdagbok som vil bli gitt. Dette vil tillate oss å fange opp eventuelle hypoglykemiske hendelser (som definert nedenfor) og justere medisiner deretter om nødvendig. Vi vil i tillegg kunne fange opp eventuell hyperglykemi som igjen kan løses ved endringer i medisinering og gjennomgang av etterlevelse av intervensjon. I tillegg vil glykemisk kontroll bli overvåket ved kliniske gjennomganger med fastende glukose- og HbA1c-nivåer.

   - Rekrutteringsstrategier:

   Rekrutteringsfasen vil starte så snart etikk, forskningsstyring og regulatorisk godkjenning er gitt. Potensielle deltakere vil bli identifisert og kontaktet for å delta i denne studien fra en rekke forskjellige innstillinger som skissert nedenfor. Det er tenkt at de som deltar i fase I vil gå inn i fase II av studien, og derfor er disse strategiene anvendelige for begge fasene.

   Vi har omfattende koblinger på tvers av primærhelsetjenesten som vi vil trekke på for denne studien. Vi vil målrette oss mot spesialists diabetespoliklinikker lokalisert i samfunnet (for eksempel Hinckley, Melton Mowbray og Oakham), intermediate Care Division (ICD) for diabetes og sekundærpleie. Vi har gode forbindelser med Leicester Royal Infirmary bariatrisk kirurgitjeneste der en stor kohort av kvalifiserte personer finnes på henvisningslisten for kirurgi. Potensielt kvalifiserte pasienter som tidligere har deltatt i andre forskningsstudier ved LDC og har indikert vilje til å delta i ytterligere studier vil også motta en postinvitasjon. Vi har en frivillig database med kontaktinformasjon og grunnleggende data til personer som har uttrykt interesse for å delta i mer forskning videre, vi har en liste over unge voksne med T2DM som nylig har deltatt i to forskningsstudier, koordinert av LDC , som har samtykket til å bli kontaktet for fremtidige forskningsstudier som de kan være kvalifisert for. Vår PPI-komité har også anbefalt å henvende seg til risikogrupper, som slankeklubber/vektovervåkere. Derfor vil vi kontakte slike grupper i lokalsamfunnet og forskerteamet vil kjøre rekrutteringspriser i de gruppene som er enige.

   Ytterligere bevissthet og interesse for studien vil genereres gjennom lokalt organiserte arrangementer for klinikere, fastleger, sykepleiere og annet helsepersonell. Ytterligere medlemmer av forskerteamet vil delta i andre passende fellesskapsarrangementer og møter for å publisere studien og distribuere informasjon. Vi vil opprette et studienettsted som vil inneholde grunnleggende studieinformasjon og en lenke til det siste pasientinformasjonsarket, med en kontakt oss-knapp som lar pasienter selv henvise direkte til studieteamet via e-post. Vi vil også opprette en lenke til denne studien på nettstedet Leicestershire diabetes som er designet og vedlikeholdt av gruppen vår (http://www.leicestershirediabetes.org.uk), NIHR Leicester Cardiovascular BRU og NIHR Leicester-Loughborough Diet, Lifestyle og fysisk aktivitet BRU. Vi vil gi litt bakgrunnsinformasjon om dette forskningsområdet, hva studien er om inklusjonskriteriene og kontaktdetaljer for ytterligere informasjon. Alt dette vil bli skrevet i lekmannsterminologi som vanlig for disse nettstedene. Tidligere studier utført av vår gruppe har også hatt suksess ved å annonsere studien på UHL Trusts og University of Leicester intra-nett, som vi også vil gjøre for denne studien. Dette innebærer en liten annonse med studielogoen, navn på svært kort synopsis og kontaktinformasjon til forskerteamet. Alle interesserte kan da be om ytterligere informasjon. De vil få tilsendt en postinvitasjonspakke dersom de viser interesse og oppfyller de grunnleggende inkluderings-/ekskluderingskriteriene. Vi vil rekruttere medlemmer av publikum som selvhenviser og som oppfyller inkluderings-/ekskluderingskriteriene. Vi vil sette opp plakater som reklamerer for studien i andre miljøer som fastleger (som er enige), diabetesklinikker, apotek, treningssentre og oppslagstavler. Vi vil også bruke digitale og sosiale medier (som facebook og twitter) for å promotere studien, mens interesse og tilbakemeldinger fra pasienter om studien vil genereres via andre medier (f. pressemeldinger, radio) der det er mulig.

   Sunne kontroller vil bli rekruttert gjennom plakater som annonserer studiet ved universitetet og stiftelsen, som begge har ulike etniske personalgrupper, og gjennom studieannonsene som er oppført ovenfor.