减肥或训练减轻不明显心血管功能障碍的糖尿病干预评估 (Diastolic)

这是一项单中心研究，其中包括对 TDR 的 3 组 12 周前瞻性、随机化、开放标签、盲法终点 (PROBE) 试验的基线数据的横断面分析，以及与标准相比的锻炼计划关心。 临床随访将在 6-12 个月时进行。

该试验有两个主要目标：

1) 通过基线数据集的多变量分析（横断面研究分析），确定舒张功能障碍的决定因素，通过 MRI 评估，患有 T2DM 的年轻人 2) 确定舒张功能障碍（按舒张应变率分类）是否可以通过任一 TDR 逆转或锻炼计划（PROBE 试验）

次要目标包括：

1. 确定健康成人舒张压应变率的参考范围

2. 确定用于评估 PEDSR 的最佳场强

   • 样本量：

   横断面分析：100 名 T2DM 参与者的样本量将有大约 80% 的能力在多变量回归分析中测试多达 10 个变量，估计联合 R2 为 15%，用于确定舒张染色率的决定因素。

   - 探测试验：

   所有同意参加第二阶段的第一阶段参与者将被随机分配。 根据以往研究的经验，调查人员预计在第一次数据收集后的流失率将高达 10%。 因此，预计大约 90 名参与者将被随机分配到三组（大约 30 人/组）。 功率计算基于调查员试点 MRC 研究。 T2DM 患者的舒张应变率为 1.5s-1，标准差为 0.2s-1。 基于此，假设 alpha = 0.025，每组 30 名患者将有 80% 的能力检测 0.2s-1 峰值早期舒张应变率 (PEDSR) 的组间差异 （允许进行两个主要比较，即 TDR 与标准护理和锻炼与标准护理）和最多 30% 的辍学率。 这种改进将导致应变率 (1.7 s-1) 类似于肥胖控制组 (1.8 s-1) 中看到的应变率，但仍低于瘦控制组 (2.0 s-1)。

   • 随机化：

   考虑到男性和女性的不同左心室重塑过程，以及基线葡萄糖降低治疗（任何 GLP-1、DPP-IV 或 SGLT-2 与这些都没有），随机化将按性别分层。 进行最终分析的统计学家将对治疗组不知情。

   - 健康控制：

   将招募 20 名健康对照者并仅采取所有基线措施。 该人群将用于确认相关扫描仪的正常范围，并将为基线数据的横断面分析提供信息，并为研究终点提供一个比较组，即确定干预措施是否导致 T2DM 人群恢复正常舒张功能。

   - 测试再测试 MRI 子研究：

   将对愿意接受第二次扫描的选定参与者进行一项可选的子研究，检查 MRS 在 1.5 和 3T 下的重测重复性。 下面提供了该子研究的详细信息。 如上所述，我们用于评估 PEDSR 的首选场强是 1.5T。 然而，由于 3T 成像的信噪比较高，心肌甘油三酯的 MRS 在 3T 时可能更好，但没有直接比较。

   将询问参加主要研究的参与者是否愿意参加可重复性子研究，直到招募了 10 名参与者。 然后，这些参与者将在 3T 平台上进行额外的 20 分钟扫描，以评估心肌甘油三酯和 PEDSR。 3T 扫描将包括定位器、电影长轴 4 室、3 室和中部短轴，用于计算心肌应变率，如前所述，然后是室间隔的单个体素 H+ MRS，以计算心肌甘油三酯含量。 在此检查期间将不使用造影剂。

   - 统计分析：

   横截面分析：

   这些分析的目的是确定 T2DM 患者舒张功能障碍的决定因素。 结果和潜在的解释变量将使用正态分布连续变量的均值（标准差）、非正态分布连续变量的中位数（四分位数间距）和分类变量的计数（百分比）进行总结。 我们预计包括以下潜在的解释变量：糖尿病病程、年龄、性别、心肌和肝脏甘油三酯含量、心肌灌注储备、血压、HBA1c、血压和心肌细胞外容积。 然后将单变量线性回归模型与舒张应变率作为结果进行拟合，并且考虑中的每个解释变量依次作为协变量以确定与舒张应变率相关的因素。 与舒张应变率具有显着单变量关联的变量将进入多变量回归分析以确定与舒张应变率的独立关联。 冗余变量将基于 0.05 的显着性水平逐步去除。

   - PROBE 试验/第二阶段：

   这些分析的目的是比较 TDR 和标准护理组之间以及运动和标准护理组之间 12 周时的主要结果（舒张压应变率）。 主要分析将是按方案分析，因为这是一项原则性研究证明，我们主要对治疗效果的大小感兴趣，而不是干预的实用性。 将生成一个 CONSORT 图。 在基线和每次随访时，结果和描述性变量将按手臂进行总结，使用正态分布连续变量的均值（标准差）、非正态分布连续变量的中位数（四分位距）和分类变量的计数（百分比） . 每项干预措施都将与对照组（即 TDR v 标准护理和运动 v 标准护理）使用线性回归允许使用多重插补方法来插补缺失的结果数据。 如有必要，将对结果变量进行适当转换，以保持线性回归模型的假设。

   - 健康控制：

   这些分析的目的是量化健康个体的舒张应变率，因为这目前是未知的。 这些分析将提供解释 PROBE 试验结果的背景，并且不具备正式比较 T2DM 患者和健康对照的能力，因为它们被认为是探索性的。 PROBE 试验中使用的结果和描述性变量的基线总结将使用正态分布连续变量的平均值（标准差）、非正态分布连续变量的中位数（四分位数间距）和分类变量的计数（百分比）生成.

   如果由于这些测试而出现任何意想不到的重大发现，它们将被告知患者的全科医生。 这将在健康控制的同意书中说明。

   - 测试再测试：

   这些分析的目的是确定在 3T 扫描仪（金标准）上测量的舒张应变率是否与在 1.5T 扫描仪上测量的舒张应变率相当。 将总结参与测试-再测试子研究的人员的描述性特征。 舒张应变率将通过扫描仪酌情使用平均值（标准偏差）或中值（四分位数间距）进行总结。 将产生 Bland-Altman 协议极限。

   在对最终招募的患者进行最后 12 周评估后，研究将正式结束

   我们将进行两次进一步的随访，以评估 6 个月和 12 个月（或研究结束时）的维持情况。 我们将收集体重、血压、血脂和血糖控制的数据。 患者将被要求同意调查人员通过向健康和社会保健信息中心举报来审查临床记录和医院事件统计数据，从而获得长期随访（10 年）。

   • 研究干预：

   招募的参与者将被随机分配到三组中的一组进行 PROBE 研究； 1. 根据 NICE 指南的护理标准加上生活方式建议或 2. 完全膳食替代 (TDR) 或 3. 监督运动训练。

   • 参与者合规性：

   TDR 集团参与者合规性：

   之前对带 TDR 的 LED/VLED 的研究表明，合规性在 70-80% 之间。 TDR 和运动组中的患者将定期与研究人员联系，以鼓励依从性并提供支持。 标准护理组还将每周接到电话，以鼓励他们遵守建议的生活方式改变。 参与者将获得 50 英镑的补偿，以完成三项评估中的每一项，这将需要大约 3-4 小时。 然而，TDR 组中那些在第 1 周体重减轻不超过 4% 和在第 4 周体重减轻 10% 的患者将被视为不依从并被排除在研究之外。

   练习组参与者合规性：

   合规性将通过出席受监督的会议来评估。 在前 4 周内参加少于三分之二受监督会议的锻炼组参与者将被排除在外（必要时将由 PI 酌情决定）。

   - 药物治疗方案的改变：

   由于低血糖和症状性低血压的潜在风险；对于 TDR 和运动训练组，入组时的药物治疗需要在最初和整个研究过程中进行调整。

   参与者被随机分配到 TDR 组：将被要求在基线研究之前停止所有降糖治疗，正如之前针对最近发表的具有类似干预（8 周）的研究所建议的那样。 二甲双胍和磺脲类药物应在 TDR 开始前 72 小时停用。 DPP IV 抑制剂 2、GLP-1 疗法和 SGLT2 将在 TDR 开始前 2 周停用。 TDR 开始之日将停用抗高血压药物。 这是一项安全措施，因为节食后血压可能会大幅下降（SBP 平均下降 ~ 20mmHG）。 药物将根据 DiRECT 研究方案（见补充材料）进行调整，但是，为了患者的最佳利益可能需要做出个别临床决定，因此对药物的任何改变最终由研究临床医生自行决定。 根据 DiRECT 协议，将在整个研究期间的临床审查会议上监测血压。 其他疾病的治疗和心血管疾病的一级预防（例如 他汀类药物）将继续。 这将在初步咨询时在个人层面进行详细讨论和决定。 此外，他们的病史将被记录下来，任何有便秘病史的参与者都会服用其他与碗相关的问题，即纤维补充剂，即 fybogel，以帮助防止其发生。 我们将要求参与者在整个研究过程中继续他们习惯的身体活动水平。

   在完成为期 12 周的计划之前实现超重减少 50% 的参与者将恢复维持饮食，并将在 12 周时完成评估。

   随机参加运动训练的参与者：将由研究临床医生审查他们的药物治疗。 HbA1c ≤ 8% 且目前正在服用磺脲类药物的患者，在第一次锻炼前 72 小时，最初的剂量将减少 50%。 他们的方案将继续从磺脲类药物开始滴定，然后在适用的情况下根据血糖控制转移到他们目前的 SGLT 或 DPP-IV 或 GLP-1 疗法。 鉴于低血糖事件的风险相对较低，后一种疗法将在最后滴定。 对于 HbA1c ≤ 8% 且未服用磺脲类药物的参与者，研究临床医生将根据个体情况下调降糖疗法，同时考虑规定的疗法类别和组合。 将保留所有其他药物，除非研究临床医生认为为了患者的最佳利益有必要进行改变。 任何更改都将记录在 CRF 中，并在分析中进行统计调整。

   - 心理支持：

   这种支持将以包含复发预防策略的健康指导方法的形式提供。 这种工作模式基于以患者为中心的方法，采用健康心理学和行为医学的原则，以及健康指导和动机访谈的技能和态度。 目的是关注参与者自己的内在动机，探索障碍并鼓励开发个人决定的解决方案。 最初的临床咨询将允许审查参与者从参与 TDR 或培训计划中获得的收益以及可能出现的潜在障碍和个性化解决方案。 这将被记录下来供参与者带走，并将构成电话/面对面跟进和小组支持的基础。 来自多个来源的证据汇聚在一起，表明这些方法有益地影响行为改变。

   - 参与临床审查：

   所有参与者将在接受健康指导时进行随机化后的初步临床审查。 为了确保每个参与者在调解制度中止和/或减少后的持续安全，他们将被邀请在前四个星期和之后每两周每周进行一次基本临床审查。 他们将在随机分配后总共参加六次审查（第 1、2、4、6、8 和 12 周），并在第 3 周和第 10 周接受电话咨询。 在这些临床检查中，将测量他们的血压、空腹血糖和体重。 这是通知； a) 任何需要对药物进行的额外改动和 b) 对 TDR 的依从性（如果在该组中）。 此外，如果出现任何症状或对血糖控制有疑虑，所有参与者都可以获得糖尿病团队的电话支持。 审查将由合格的护士在莱斯特糖尿病中心糖尿病医学专业研究临床医生的监督下进行。 在这些就诊时对药物进行的任何更改都将通过信函通知患者的全科医生。

   在 12 周的干预结束时，将再次审查所有参与者的药物治疗，并且将根据之前和当前的 HbA1c 和血压为个人量身定制任何重新引入的药物治疗。 该审查将由经验丰富的研究临床医生进行，并将结果传达给患者的主治医生和全科医生。

   - 血糖监测：

   每个参与者都将获得允许进行多次每日指尖测试的规定，他们可以将这些测试记录在将提供的标准化血糖日记中。 这将使我们能够捕获任何低血糖事件（定义如下）并在需要时相应地调整药物治疗。 我们还将能够捕获任何高血糖症，这些高血糖症可以再次通过改变药物治疗和审查干预依从性来解决。 此外，将在临床审查会议上通过空腹血糖和 HbA1c 水平监测血糖控制。

   - 招聘策略：

   一旦获得伦理、研究治理和监管批准，招募阶段就会开始。 将从以下概述的许多不同环境中确定并接触潜在参与者以参与本研究。 预计参与第一阶段的人将进入研究的第二阶段，因此这些策略适用于两个阶段。

   我们将在本研究中利用初级保健之间的广泛联系。 我们将针对位于社区（例如 Hinckley、Melton Mowbray 和 Oakham）的专科糖尿病门诊诊所、糖尿病和二级护理的中级护理部门 (ICD)。我们与莱斯特皇家医院减肥手术服务有良好的联系，那里有大型手术转诊名单上有符合条件的人群。之前曾在 LDC 参加过其他研究并表示愿意参加其他研究的可能符合条件的患者也将收到邮寄邀请。 我们拥有一个志愿者数据库，其中包含表示有兴趣进一步参与更多研究的人员的联系信息和基本数据，我们有一份最近参加了由 LDC 协调的两项研究的患有 T2DM 的年轻人名单, 他们同意就他们可能有资格参加的未来研究进行联系。 我们的 PPI 委员会还建议接近高危人群，例如减肥俱乐部/体重观察者。 因此，我们将联系当地社区内的此类团体，研究团队将在同意的团体中开展招聘活动。

   通过当地为临床医生、全科医生、护士和其他医疗保健专业人员组织的活动，将提高对这项研究的认识和兴趣。 研究团队的其他成员将参加其他适当的社区活动和会议，以宣传研究和分发信息。 我们将创建一个研究网站，其中包含基本研究信息和指向最新患者信息表的链接，并带有一个“联系我们”按钮，允许患者通过电子邮件自行直接联系研究团队。 我们还将在由我们小组 (http://www.leicestershirediabetes.org.uk)、NIHR 莱斯特心血管 BRU 和 NIHR 莱斯特-拉夫堡饮食、生活方式设计和维护的莱斯特郡糖尿病网站上创建该研究的链接和身体活动 BRU。 我们将提供有关该研究领域的一些背景信息、有关纳入标准的研究内容以及获取更多信息的联系方式。 按照这些网站的惯例，这一切都将以通俗术语编写。 我们小组之前进行的研究也通过在 UHL Trusts 和莱斯特大学内联网上宣传这项研究取得了成功，我们也将为这项研究做这件事。 这涉及一个带有研究标志的小广告，非常简短的名称和研究团队的联系方式。 任何感兴趣的人都可以索取更多信息。 如果他们表示有兴趣并符合基本的入选/排除标准，他们将收到邮寄邀请函。 我们将招募自我推荐并符合纳入/排除标准的公众成员。 我们将在其他社区环境中张贴宣传该研究的海报，例如全科医生诊所（同意）、糖尿病诊所药房、健身房和布告栏。 我们还将使用数字和社交媒体（例如 facebook 和 twitter）来帮助推广研究，同时将通过其他媒体渠道（例如 新闻稿、广播）在可能的情况下。

   健康对照将通过大学和信托基金的研究海报招募，两者都有不同的种族工作人员群体，并通过上面列出的研究广告。