結腸直腸癌の腹膜転移における FOLFOXIRI + ベバシズマブに対する組織病理学的反応 (CARCINOSIS)
結腸直腸癌からの腹膜転移患者におけるオキサリプラチン、イリノテカン、フルオロウラシルおよびベバシズマブによる併用化学療法に対する組織病理学的反応の評価
結腸直腸癌からネオアジュバント化学療法までの腹膜腫瘍沈着物の組織病理学的反応に関するデータは不足している。 特に、腹膜内の化学療法関連組織病理学的反応の前向き評価はこれまで行われていません。 したがって、結腸直腸癌からの腹膜転移患者の腹膜内の組織病理学的反応を前向きに評価することを目的とした臨床試験を実施する緊急の必要性があります。
最近、Loupakis 等。は、5-フルオロウラシル、オキサリプラチン、およびイリノテカン (FOLFOXIRI) とベバシズマブの併用による 3 剤レジメンが、フルオロウラシル、ロイコボリン、およびイリノテカン (FOLFIRI) と比較して、転移性結腸直腸癌患者の無増悪生存期間の中央値を 9.7 か月から 12.1 か月に大幅に改善したことを報告しました +ベバシズマブ。 これらのデータを考慮すると、FOLFOXIRI + ベバシズマブは、以前の標準的な化学療法と比較して、結腸直腸癌 (pcCRC) からの腹膜転移を有する患者の腹膜内の組織病理学的反応の有意な改善にもつながる可能性があります。
研究者らは、FOLFOXIRI + ベバシズマブが 30% を超える患者の腹膜腫瘍沈着物で pCR または主要な反応を誘発すると仮定しています (参照として公開された文献からの FOLFOX または FOLFIRI ベースの術前補助化学療法に対する反応率を採用しています)。
調査の概要
状態
詳細な説明
結腸直腸癌 (pcCRC) による腹膜癌腫症の予後は不良です。 5-フルオロウラシル治療と緩和手術のみの時代には、生存期間の中央値は 5.2 ～ 7.0 か月の範囲でした。 腹膜がんによる腸閉塞の患者では、転帰はさらに悪く、全生存期間の中央値は 4 か月未満、1 年生存率は 17% でした。 現代の化学療法レジメンの出現により、生存率は大幅に改善されました。 しかし、pcCRC の存在は、転移性 CRC の他の徴候 (例: 肝臓および/または肺転移)。 2 件のプロスペクティブ無作為化試験から得た 2,095 人の患者を対象とした最近のレトロスペクティブ分析では、pcCRC のない患者と比較して、pcCRC のある患者の PFS 中央値と OS の両方が有意に短いことが示されました (PFS: 5.8 か月対 7.2 か月、HR=1.2; 95% CI 1.1 ～ 1.3、p=0.001; OS: 12.7 か月対 17.6 か月、HR=1.3。 95% CI 1.2 ～ 1.5、p<0.001)。
細胞減少手術 (CRS) と温熱腹腔内化学療法 (HIPEC) の組み合わせは、前向き無作為化試験といくつかのレトロスペクティブ シリーズで示されているように、選択された pcCRC 患者の生存率を著しく改善しました。 したがって、CRS + HIPEC の概念は、最近、国内の治療ガイドラインに組み込まれ、pcCRC 患者でますます実施され、長期的な結果が約束されています。 このマルチモーダル治療アプローチの恩恵を受けるサブグループは、腹膜内のすべてのがん沈着物の完全な除去を達成できる限られた pcCRC の患者です。
CRS + HIPEC にネオアジュバント全身化学療法を追加すると、pcCRC 患者の転帰がさらに改善される可能性があるという証拠が増えています。 ネオアジュバント化学療法、すなわち CRS + HIPEC を実施する前に前もって行う化学療法は、患者にいくつかの利点をもたらす可能性があります。まず、CRS に適さない可能性のある、治療に反応しない患者を特定するのに役立ちます。 第二に、ネオアジュバント化学療法は、腹腔外への疾患の全身拡散を制限する可能性があります。 第 3 に、事前の化学療法は腹膜転移の範囲を縮小するのに役立つ可能性があるため、CRS を促進し、完全な外科的細胞減少の可能性を高めます。
重要なことに、術前補助化学療法の有効性は、化学療法による腹膜内の組織病理学的反応を評価することで容易に定量化できること、および組織病理学的反応が生存の独立した予測因子であることが最近示されました。 ネオアジュバント化学療法に続いて CRS を受けた 115 人の pcCRC 患者のレトロスペクティブ分析では、ネオアジュバント化学療法に対する組織病理学的反応に応じて、患者が 3 つの異なるカテゴリーに分類されました。
- 完全な病理学的奏効（pCR; 腹膜腫瘍結節に生存腫瘍細胞が残っていない）の患者、
- 主要奏効（1～49%の生存腫瘍細胞が残存）の患者、または
- 軽度または無反応の患者 (生きた腫瘍細胞が 50% 以上残っている)。
この研究では、累積5年生存率がpCR患者(HR=1)の75%であるのに対し、主要奏効患者(HR=4.91)の57%であることが示されました。 軽度または無反応の患者ではわずか 13% (HR=13.46) (p=0.01)。 全体として、約 30% の患者がネオアジュバント化学療法に反応したと見なされ (9.7% pCR + 20.2% 主要反応)、約 70% の患者が治療に反応しなかったと見なされました。 治療は、ほとんどの患者でFOLFOXまたはFOLFIRIベースのレジメンで構成されていました。
この研究の主な目的は、術前補助化学療法後の切除標本中の生存腫瘍細胞の割合を決定することにより、pcCRC 患者 30 人の腹膜腫瘍沈着物における FOLFOXIRI + ベバシズマブによる術前補助化学療法に対する組織病理学的反応を前向きに評価することです。 複数の腹膜標本を有する患者の場合、すべての標本における生細胞の中央値のパーセンテージが使用されます。 生存細胞が 0 ～ 49% の患者は、レスポンダーと見なされます。 主な目的の評価の時点は、研究の治療段階の78日目から106日目の間の再探索的手術/外科的細胞減少の間です。 研究者らは、FOLFOXIRI + ベバシズマブによるネオアジュバント化学療法後に 30% を超えるレスポンダーが存在すると仮定しています。
レスポンダーは、FOLFOXIRI + ベバシズマブ化学療法後に pCR (0% 生存腫瘍細胞) および主要奏効 (1-49% 生存腫瘍細胞) を示す患者として定義されます。
非応答者は、FOLFOXIRI + ベバシズマブ化学療法後にマイナー/応答なし (50% 以上の生存腫瘍細胞) の患者として定義されます。
次の患者も非応答者としてカウントされます。
- 外科的再探索を受けていない患者
- 腹腔外転移を発症した患者
- 外科的再調査前の死亡
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Vienna、オーストリア、1090
- 募集
- Medical University of Vienna, Department of Surgery
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コンタクト：
- Thomas Bachleitner-Hofmann, MD
- 電話番号：56210 +43-1-40400
- メール：thomas.bachleitner-hofmann@meduniwien.ac.at
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コンタクト：
- Daniela Truzla
- 電話番号：69430 +43-1-40400
- メール：carcinosis@meduniwien.ac.at
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Vienna、オーストリア、1090
- 募集
- Medical University of Vienna, Department of Internal Medicine I
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コンタクト：
- Gerald Prager, MD
- 電話番号：44240 +43-1-40400
- メール：gerald.prager@meduniwien.ac.at
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コンタクト：
- Anja Grah
- 電話番号：44240 +43-1-40400
- メール：anja.grah@meduniwien.ac.at
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -同時性または異時性腹膜転移を伴う結腸または直腸の組織学的に確認された癌腫。
- -18歳以上の男性および女性患者。
- -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンススコアが2以下。
- -平均余命は26週間以上。
- 好中球 (絶対数) ≥ 1.5 g/l。
- 血小板数≧100g/l。
- ヘモグロビン > 9 g/dL。
- 総ビリルビン≦1.8mg/dl。
- -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニントランスアミナーゼ（ALT）≤88 U / l（肝転移が存在する場合は≤175 U / l）。
- -アルカリホスファターゼ≤325 U / l（肝転移が存在する場合は≤650 U / l）。
- -計算されたクレアチニンクリアランス> 50 mL /分または血清クレアチニン≤1.5 mg / dl。
- ディップスティックによるタンパク尿 < 2+、または 24 時間尿収集による尿タンパク < 1 g。
- 妊娠中または授乳中ではない。
- 陰性の妊娠検査（出産の可能性のある女性向け）。
- 出産/生殖の可能性のある患者は、治験責任医師の定義に従って、研究治療期間中および最後の研究治療後少なくとも6か月間、適切な避妊手段を使用する必要があります。
- 書面によるインフォームドコンセント。
- -全身化学療法後の腹部大手術に適していると考えられる全身状態。
- -軽微な肝切除を使用した根治的切除が可能な肝転移が3つ以下。
除外基準:
- -研究登録前の28日以内の大規模な外科的処置または重大な外傷性損傷（診断生検/腹膜腫瘍沈着物のサンプリングを伴う外科的探査、ただし腸切除または同等の外科的処置は許可されていません）。
- -温熱腹腔内化学療法と組み合わせた以前の細胞減少手術の病歴。
- 妊娠中または授乳中。
- プロトコルを遵守できない、または遵守したくない。
- -現在の腹腔外転移性疾患の証拠。 以前の腹腔外転移性疾患は許可されますが、研究に参加する6か月以上前に治癒的に切除されており、現在の病期分類で疾患の再発の証拠が示されていないことを条件とします。
- 3つ以上の肝転移、または軽微な肝切除を使用した先行治癒的切除の対象とならない肝転移。
- -以前の全身化学療法は、研究に含める前に3か月以内に完了しました。
- -他の治験薬による治療、またはこの研究に参加する前の30日以内の別の臨床試験への参加。
- -中枢神経系（CNS）疾患（がんとは無関係）の身体的/神経学的検査による病歴または証拠。 コントロールされていない発作）。
- 未治療の脳転移、脊髄圧迫または原発性脳腫瘍。
- -結腸直腸癌を除く他の悪性腫瘍の過去または現在の病歴（治療開始前の過去2年以内）（治癒的に治療された皮膚の基底および扁平上皮癌または子宮頸部の上皮内癌の患者は適格）。
- -臨床的に重要な心血管疾患、たとえば脳血管障害（CVA）、心筋梗塞（治療開始の12か月前まで）、不安定狭心症、ニューヨーク心臓協会（NYHA）>クラスIIうっ血性心不全（CHF）、投薬を必要とする不整脈、または制御不能高血圧。
- -重大な血管疾患（例： -外科的修復または最近の動脈血栓症を必要とする大動脈瘤） 研究登録から6か月以内。
- 以前の静脈血栓塞栓症 > NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) グレード 3。
- -高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往歴。
- -出血素因または重大な凝固障害の証拠。
- -腹部瘻、消化管穿孔、腹腔内膿瘍、または活動性の消化管出血の病歴 最初の研究治療の6か月前。
- -治験薬のいずれかに対する既知の過敏症。
- 重度の治癒しない傷、潰瘍または骨折。
- 他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または検査所見により、患者を治療関連合併症のリスクが高い疾患または状態に合理的に疑う証拠。
- -NCI Common Toxicity Criteriaによると、症候性末梢神経障害≧グレード1。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：積極的な治療
患者は最初に、標準的な病理学のために腫瘍組織の回収を伴う初期段階の腹腔鏡検査を受けます。 最初の外科的調査の2〜4週間後、患者は4サイクルのFOLFOXIRI +ベバシズマブ、q2wを受け取ります。 最後の化学療法サイクルは、ベバシズマブなしで行われます。 ベバシズマブの最後の投与から 5 ～ 7 週間後 (すなわち、化学療法の完了後 3 ～ 5 週間) に、患者はすべての腹膜腫瘍沈着物の完全な外科的細胞減少を行う目的で手術を受けます。 完全な外科的細胞減少が達成された患者における腹腔内温熱化学療法を含む、現在利用可能な治療ガイドラインによるさらなる化学療法は、研究者の裁量で行われます。 |
腹膜腫瘍沈着物の生検、腹膜癌指数および切除可能性の評価を伴う前段階の腹腔鏡検査。
患者は FOLFOXIRI + ベバシズマブを 4 サイクル受けます。最後のサイクルはベバシズマブなしで与えられます 投与量: ベバシズマブ: 5 mg/kg 30 分。 IV注入、1日目。オキサリプラチン: 1 日目、2 時間の IV 注入による 85 mg/m2。イリノテカン: 1 日目、1 時間の IV 注入による 165 mg/m2。ロイコボリン: 2 時間の IV 注入による 200 mg/m2、1 日目。 5-フルオロウラシル: 1 日目に 48 時間の IV 注入による 3200 mg/m2。
FOLFOXIRI + ベバシズマブ化学療法の完了から 3 ～ 5 週間後、患者は完全な外科的細胞減少を行う目的で外科的再探索を受ける。
完全な外科的細胞減少が達成された患者における腹腔内温熱化学療法を含む、現在利用可能な治療ガイドラインによるさらなる化学療法は、治験責任医師の裁量で行われる場合があります。
全身化学療法は、手術後 4 週間から開始し、創傷が完全に治癒した後に開始することができます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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FOLFOXIRI + ベバシズマブによるネオアジュバント化学療法の完了後の、切除された腹膜沈着物内の生存細胞の割合。
時間枠：外科的再探索時（78日目から106日目）
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ネオアジュバント化学療法の完了後の切除標本内の生存細胞のパーセンテージが決定される。
複数の腹膜標本を有する患者の場合、すべての標本における生細胞の中央値が計算されます。
生存細胞が 0 ～ 49% の患者は、レスポンダーと見なされます。
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外科的再探索時（78日目から106日目）
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ネオアジュバント化学療法の完了前後の腹膜腫瘍沈着物中の生存細胞の割合の変化。
時間枠：外科的再探索時（78日目から106日目）
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複数の標本の場合、ベースラインとネオアジュバント化学療法の完了後との間の腹膜腫瘍沈着物中の生存細胞の中央値の変化を比較する。
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外科的再探索時（78日目から106日目）
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ベースライン時と FOLFOXIRI + ベバシズマブによるネオアジュバント化学療法完了後の腹膜がん指数（PCI）の変化。
時間枠：外科的再探索時（78日目から106日目）
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外科的再探索時（78日目から106日目）
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FOLFOXIRI + ベバシズマブによる併用化学療法の投与後、最初の外科的探索と外科的再探索の間の切除可能性（完全な外科的細胞減少を達成する能力）の変化。
時間枠：外科的再探索時（78日目から106日目）
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外科的再探索時（78日目から106日目）
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18F-2-フルオロ-2-デオキシ-D-グルコース（FDG）-PET CT / MRIで評価したFOLFOXIRI +ベバシズマブによる併用化学療法に対する放射線反応。
時間枠：71日から106日
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71日から106日
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治療に伴う有害事象の発生率。
時間枠：研究完了まで、平均12ヶ月
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研究完了まで、平均12ヶ月
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無再発生存期間 (RFS)
時間枠：完全な外科的細胞減少の日から最初に文書化された再発の日まで、最大60か月まで評価
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完全な外科的細胞減少の日から最初に文書化された再発の日まで、最大60か月まで評価
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無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：研究登録日から転移性腫瘍の進行または何らかの原因による死亡まで、最大60か月まで評価
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研究登録日から転移性腫瘍の進行または何らかの原因による死亡まで、最大60か月まで評価
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全生存期間 (OS)
時間枠：試験完了まで、最長 60 か月まで評価
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試験完了まで、最長 60 か月まで評価
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Thomas Bachleitner-Hofmann, MD、Medical University of Vienna
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Elias D, Gilly F, Boutitie F, Quenet F, Bereder JM, Mansvelt B, Lorimier G, Dube P, Glehen O. Peritoneal colorectal carcinomatosis treated with surgery and perioperative intraperitoneal chemotherapy: retrospective analysis of 523 patients from a multicentric French study. J Clin Oncol. 2010 Jan 1;28(1):63-8. doi: 10.1200/JCO.2009.23.9285. Epub 2009 Nov 16. Erratum In: J Clin Oncol. 2010 Apr 1;28(10):1808.
- Loupakis F, Cremolini C, Masi G, Lonardi S, Zagonel V, Salvatore L, Cortesi E, Tomasello G, Ronzoni M, Spadi R, Zaniboni A, Tonini G, Buonadonna A, Amoroso D, Chiara S, Carlomagno C, Boni C, Allegrini G, Boni L, Falcone A. Initial therapy with FOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2014 Oct 23;371(17):1609-18. doi: 10.1056/NEJMoa1403108.
- Verwaal VJ, van Ruth S, de Bree E, van Sloothen GW, van Tinteren H, Boot H, Zoetmulder FA. Randomized trial of cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy and palliative surgery in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. J Clin Oncol. 2003 Oct 15;21(20):3737-43. doi: 10.1200/JCO.2003.04.187.
- Passot G, You B, Boschetti G, Fontaine J, Isaac S, Decullier E, Maurice C, Vaudoyer D, Gilly FN, Cotte E, Glehen O. Pathological response to neoadjuvant chemotherapy: a new prognosis tool for the curative management of peritoneal colorectal carcinomatosis. Ann Surg Oncol. 2014 Aug;21(8):2608-14. doi: 10.1245/s10434-014-3647-0. Epub 2014 Mar 26.
- Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, Lonardi S, Masi G, Salvatore L, Cortesi E, Tomasello G, Spadi R, Zaniboni A, Tonini G, Barone C, Vitello S, Longarini R, Bonetti A, D'Amico M, Di Donato S, Granetto C, Boni L, Falcone A. Early tumor shrinkage and depth of response predict long-term outcome in metastatic colorectal cancer patients treated with first-line chemotherapy plus bevacizumab: results from phase III TRIBE trial by the Gruppo Oncologico del Nord Ovest. Ann Oncol. 2015 Jun;26(6):1188-1194. doi: 10.1093/annonc/mdv112. Epub 2015 Feb 23.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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