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Réponse histopathologique à FOLFOXIRI + bevacizumab dans les métastases péritonéales du cancer colorectal (CARCINOSIS)

2 avril 2016 mis à jour par: Thomas Bachleitner-Hofmann, MD, Medical University of Vienna

Évaluation de la réponse histopathologique à la chimiothérapie combinée avec l'oxaliplatine, l'irinotécan, le fluorouracile et le bevacizumab chez les patients atteints de métastases péritonéales d'un cancer colorectal

Il existe peu de données sur la réponse histopathologique des dépôts tumoraux péritonéaux du cancer colorectal à la chimiothérapie néoadjuvante. En particulier, aucune évaluation prospective de la réponse histopathologique associée à la chimiothérapie dans le péritoine n'a été réalisée jusqu'à présent. Par conséquent, il est urgent de mener un essai clinique visant à évaluer de manière prospective la réponse histopathologique dans le péritoine chez les patients présentant des métastases péritonéales d'un cancer colorectal.

Récemment, Loupakis et al. ont rapporté que le régime triplet de 5-fluorouracile, oxaliplatine et irinotécan (FOLFOXIRI) en association avec le bevacizumab améliorait significativement la survie médiane sans progression chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique de 9,7 à 12,1 mois par rapport au fluorouracile, leucovorine et irinotécan (FOLFIRI) + bévacizumab. Au vu de ces données, il est probable que FOLFOXIRI + bevacizumab entraînera également une amélioration significative de la réponse histopathologique au sein du péritoine des patients présentant des métastases péritonéales du cancer colorectal (pcCRC) par rapport à la chimiothérapie standard précédente.

Les investigateurs émettent l'hypothèse que FOLFOXIRI + bevacizumab induira une pCR ou une réponse majeure dans les dépôts tumoraux péritonéaux chez > 30 % des patients (en prenant comme référence le taux de réponse à la chimiothérapie néoadjuvante à base de FOLFOX ou de FOLFIRI de la littérature publiée).

Aperçu de l'étude

Statut

Inconnue

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La carcinose péritonéale du cancer colorectal (pcCRC) a un pronostic sombre. À l'ère du traitement au 5-fluorouracile et de la chirurgie palliative uniquement, la survie médiane variait de 5,2 à 7,0 mois. Chez les patients présentant une occlusion intestinale due à une carcinose péritonéale, le résultat était encore pire, avec une survie globale médiane de moins de 4 mois et un taux de survie à 1 an de 17 %. Avec l'avènement des régimes de chimiothérapie modernes, la survie s'est considérablement améliorée. Cependant, la présence de pcCRC est toujours associée à un pronostic significativement plus mauvais par rapport à d'autres manifestations de CCR métastatique (par ex. métastases hépatiques et/ou pulmonaires). Une analyse rétrospective récente de 2 095 patients issus de 2 essais prospectifs randomisés a montré que la SSP et la SG médianes étaient significativement plus courtes pour les patients atteints de CCRpc par rapport aux patients sans CCRpc (SSP : 5,8 contre 7,2 mois, HR = 1,2 ; IC à 95 % 1,1 à 1,3, p=0,001 ; SG : 12,7 vs 17,6 mois, HR = 1,3 ; IC à 95 % 1,2 à 1,5, p<0,001).

La combinaison de la chirurgie cytoréductive (CRS) avec la chimiothérapie intrapéritonéale hyperthermique (HIPEC) a conduit à une amélioration remarquable de la survie chez certains patients atteints de pcCRC, comme illustré par un essai prospectif randomisé et plusieurs séries rétrospectives. Le concept de CRS + HIPEC a donc récemment été intégré dans les directives nationales de traitement et est de plus en plus pratiqué chez les patients pcCRC avec des résultats prometteurs à long terme. Le sous-groupe qui bénéficie le plus de cette approche thérapeutique multimodale sont les patients atteints de pcCRC limité où une élimination complète de tous les dépôts cancéreux dans le péritoine peut être obtenue.

Il existe de plus en plus de preuves que l'ajout d'une chimiothérapie systémique néoadjuvante au CRS + HIPEC peut encore améliorer les résultats des patients atteints de pcCRC. La chimiothérapie néoadjuvante, c'est-à-dire la chimiothérapie qui est administrée en amont avant la réalisation du SRC + HIPEC, offre plusieurs avantages possibles pour les patients : premièrement, elle peut aider à identifier les non-répondeurs au traitement qui peuvent être des candidats inadaptés au SRC. Deuxièmement, la chimiothérapie néoadjuvante peut limiter la propagation systémique extra-abdominale de la maladie. Troisièmement, la chimiothérapie initiale peut aider à réduire l'étendue des métastases péritonéales, facilitant ainsi le SRC et augmentant la probabilité d'une cytoréduction chirurgicale complète.

Fait important, il a récemment été démontré que l'efficacité de la chimiothérapie néoadjuvante peut être facilement quantifiée en évaluant la réponse histopathologique induite par la chimiothérapie dans le péritoine et que la réponse histopathologique est un prédicteur indépendant de la survie. Dans une analyse rétrospective de 115 patients atteints de CCRpc ayant subi une chimiothérapie néoadjuvante suivie d'un SRC, les patients ont été regroupés en trois catégories distinctes en fonction de la réponse histopathologique à la chimiothérapie néoadjuvante :

  1. les patients avec une réponse pathologique complète (pCR ; aucune cellule tumorale viable restante dans les nodules tumoraux péritonéaux),
  2. patients présentant une réponse majeure (1 à 49 % de cellules tumorales viables restantes) ou
  3. patients présentant une réponse mineure/aucune réponse (≥ 50 % de cellules tumorales viables restantes).

L'étude a pu montrer que le taux de survie cumulé à 5 ans était de 75 % pour les patients avec une pCR (HR = 1) contre 57 % pour les patients avec une réponse majeure (HR = 4,91) et seulement 13 % pour les patients avec une réponse mineure ou sans réponse (HR = 13,46) (p=0,01). Globalement, environ 30 % des patients étaient considérés comme répondeurs à la chimiothérapie néoadjuvante (9,7 % de pCR + 20,2 % de réponse majeure), tandis qu'environ 70 % des patients étaient considérés comme non-répondeurs au traitement. Le traitement consistait en un régime à base de FOLFOX ou de FOLFIRI chez la majorité des patients.

L'objectif principal de l'étude est d'évaluer de manière prospective la réponse histopathologique à la chimiothérapie néoadjuvante avec FOLFOXIRI + bevacizumab dans les dépôts tumoraux péritonéaux de 30 patients atteints de pcCRC en déterminant le pourcentage de cellules tumorales viables dans l'échantillon réséqué après la chimiothérapie néoadjuvante. Pour les patients avec plusieurs échantillons péritonéaux, le pourcentage médian de cellules viables dans tous les échantillons sera utilisé. Les patients avec 0 à 49 % de cellules viables seront considérés comme répondeurs. Le moment de l'évaluation de l'objectif principal sera au cours de la chirurgie réexploratoire/de la cytoréduction chirurgicale entre les jours 78 et 106 de la phase de traitement de l'étude. Les investigateurs émettent l'hypothèse qu'il y aura > 30 % de répondeurs après une chimiothérapie néoadjuvante avec FOLFOXIRI + bevacizumab.

Les répondeurs seront définis comme les patients présentant une pCR (0 % de cellules tumorales viables) et une réponse majeure (1 à 49 % de cellules tumorales viables) après une chimiothérapie FOLFOXIRI + bevacizumab.

Les non-répondeurs seront définis comme des patients présentant une réponse mineure/aucune réponse (≥ 50 % de cellules tumorales viables) après une chimiothérapie FOLFOXIRI + bevacizumab.

Les patients suivants seront également comptés comme non-répondeurs :

  • Patients qui ne subissent pas de ré-exploration chirurgicale
  • Patients qui développent des métastases extra-abdominales
  • Décès avant ré-exploration chirurgicale

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

30

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Carcinome histologiquement confirmé du côlon ou du rectum avec métastase péritonéale synchrone ou métachrone.
  2. Patients masculins et féminins, âgés de ≥ 18 ans.
  3. Score de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
  4. Espérance de vie ≥ 26 semaines.
  5. Neutrophiles (nombre absolu) ≥ 1,5 g/l.
  6. Numération plaquettaire ≥ 100 g/l.
  7. Hémoglobine > 9 g/dL.
  8. Bilirubine totale ≤ 1,8 mg/dl.
  9. Aspartate aminotransférase (AST) et Alanine transaminase (ALT) ≤ 88 U/l (≤ 175 U/l en cas de métastases hépatiques).
  10. Phosphatase alcaline ≤ 325 U/l (≤ 650 U/l en cas de métastases hépatiques).
  11. Clairance de la créatinine calculée > 50 mL/min OU créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dl.
  12. Protéinurie < 2+ par bandelette réactive ou protéine urinaire < 1 g par prélèvement d'urine sur 24 heures.
  13. Pas enceinte ou allaitante.
  14. Test de grossesse négatif (pour les femmes en âge de procréer).
  15. Les patientes en âge de procréer/potentiel de procréation doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates, telles que définies par l'investigateur, pendant la période de traitement de l'étude et pendant au moins 6 mois après le dernier traitement de l'étude.
  16. Consentement éclairé écrit.
  17. État général jugé faisable pour une chirurgie abdominale majeure après chimiothérapie systémique.
  18. ≤ 3 métastases hépatiques pouvant faire l'objet d'une résection curative à l'aide d'une résection hépatique mineure.

Critère d'exclusion:

  1. Intervention chirurgicale majeure ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude (l'exploration chirurgicale avec biopsie diagnostique/prélèvement de dépôts tumoraux péritonéaux mais sans résection intestinale ou intervention chirurgicale comparable est autorisée).
  2. Antécédents de chirurgie de cytoréduction en association avec une chimiothérapie intrapéritonéale hyperthermique.
  3. Grossesse ou allaitement.
  4. Incapacité ou refus de se conformer au protocole.
  5. Preuve d'une maladie métastatique extra-abdominale actuelle. Une maladie métastatique extra-abdominale antérieure est autorisée, à condition qu'elle ait été réséquée de manière curative ≥ 6 mois avant l'entrée dans l'étude et que la stadification actuelle ne montre aucun signe de récidive de la maladie.
  6. > 3 métastases hépatiques ou toute métastase hépatique ne pouvant pas faire l'objet d'une résection curative initiale à l'aide d'une résection hépatique mineure.
  7. Chimiothérapie systémique antérieure terminée ≤ 3 mois avant l'inclusion dans l'étude.
  8. Traitement avec tout autre agent expérimental ou participation à un autre essai clinique dans les 30 jours précédant l'entrée dans cette étude.
  9. Antécédents ou preuves à l'examen physique/neurologique d'une maladie du système nerveux central (SNC) (non liée au cancer) à moins d'un traitement adéquat avec un traitement médical standard (par ex. crises incontrôlées).
  10. Métastases cérébrales non traitées, compression de la moelle épinière ou tumeurs cérébrales primaires.
  11. Antécédents passés ou actuels (au cours des 2 dernières années précédant le début du traitement) d'autres tumeurs malignes à l'exception du cancer colorectal (les patientes atteintes d'un carcinome basocellulaire et épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus sont éligibles).
  12. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, par exemple accident vasculaire cérébral (AVC), infarctus du myocarde (≤ 12 mois avant le début du traitement), angor instable, New York Heart Association (NYHA) > insuffisance cardiaque congestive de classe II (ICC), arythmie nécessitant des médicaments ou incontrôlée hypertension.
  13. Maladie vasculaire importante (par ex. anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou une thrombose artérielle récente) dans les 6 mois suivant l'inscription à l'étude.
  14. Toute thromboembolie veineuse antérieure > NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) Grade 3.
  15. Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
  16. Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante.
  17. Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale, d'abcès intra-abdominal ou de saignement gastro-intestinal actif dans les 6 mois précédant le premier traitement à l'étude.
  18. Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude.
  19. Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
  20. Preuve de toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui expose le patient à un risque élevé de complications liées au traitement.
  21. Neuropathie périphérique symptomatique ≥ grade 1 selon les critères communs de toxicité du NCI.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Traitement actif

Les patients subiront d'abord une laparoscopie de stadification initiale avec prélèvement de tissu tumoral pour une pathologie standard.

Deux à 4 semaines après l'exploration chirurgicale initiale, les patients recevront 4 cycles de FOLFOXIRI + bevacizumab, q2w. Le dernier cycle de chimiothérapie sera administré sans bevacizumab.

Cinq à 7 semaines après la dernière administration de bevacizumab (c'est-à-dire 3 à 5 semaines après la fin de la chimiothérapie), les patients subiront une intervention chirurgicale dans le but d'effectuer une cytoréduction chirurgicale complète de tous les dépôts tumoraux péritonéaux. Une chimiothérapie supplémentaire conformément aux directives de traitement actuellement disponibles, y compris une chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale chez les patients chez lesquels une cytoréduction chirurgicale complète a été obtenue, sera administrée à la discrétion de l'investigateur.
Procédure: Laparoscopie de stadification initiale + biopsie péritonéale
Laparoscopie de stadification initiale avec biopsie des dépôts tumoraux péritonéaux, évaluation de l'indice de cancer péritonéal et résécabilité.
Médicament: Chimiothérapie néoadjuvante avec FOLFOXIRI + bevacizumab

Les patients recevront 4 cycles de FOLFOXIRI + bevacizumab ; le dernier cycle sera administré sans bevacizumab

Posologie : Bevacizumab : 5 mg/kg pendant 30 min. perfusion IV, jour 1 ; Oxaliplatine : 85 mg/m2 en perfusion IV de 2 heures, jour 1 ; Irinotecan : 165 mg/m2 en perfusion IV d'une heure, jour 1 ; Leucovorine : 200 mg/m2 en perfusion IV de 2 heures, jour 1 ; 5-Fluorouracile : 3 200 mg/m2 en perfusion IV de 48 heures, jour 1 ;

Procédure: Ré-exploration chirurgicale
Trois à 5 semaines après la fin de la chimiothérapie FOLFOXIRI + bevacizumab, les patients subiront une ré-exploration chirurgicale dans le but d'effectuer une cytoréduction chirurgicale complète. Une chimiothérapie supplémentaire selon les directives de traitement actuellement disponibles, y compris une chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale chez les patients chez lesquels une cytoréduction chirurgicale complète a été obtenue, peut être administrée à la discrétion de l'investigateur. La chimiothérapie systémique peut être commencée à partir de 4 semaines après la chirurgie et après la cicatrisation complète de la plaie.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pourcentage de cellules viables dans les dépôts péritonéaux réséqués après la fin de la chimiothérapie néoadjuvante avec FOLFOXIRI + bevacizumab.
Délai: au moment de la ré-exploration chirurgicale (jours 78 à 106)
Le pourcentage de cellules viables dans l'échantillon réséqué après la fin de la chimiothérapie néoadjuvante sera déterminé. Pour les patients avec plusieurs échantillons péritonéaux, le pourcentage médian de cellules viables dans tous les échantillons sera calculé. Les patients avec 0-49 % de cellules viables seront considérés comme répondeurs.
au moment de la ré-exploration chirurgicale (jours 78 à 106)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification du pourcentage de cellules viables dans les dépôts tumoraux péritonéaux avant et après la fin de la chimiothérapie néoadjuvante.
Délai: au moment de la ré-exploration chirurgicale (jours 78 à 106)
En cas d'échantillons multiples, la variation des pourcentages médians de cellules viables dans les dépôts tumoraux péritonéaux entre le départ et après la fin de la chimiothérapie néoadjuvante sera comparée.
au moment de la ré-exploration chirurgicale (jours 78 à 106)
Modification de l'indice de cancer péritonéal (ICP) entre le début et après la fin de la chimiothérapie néoadjuvante avec FOLFOXIRI + bevacizumab.
Délai: au moment de la ré-exploration chirurgicale (jours 78 à 106)
au moment de la ré-exploration chirurgicale (jours 78 à 106)
Modification de la résécabilité (capacité à réaliser une cytoréduction chirurgicale complète) entre l'exploration chirurgicale initiale et la ré-exploration chirurgicale après administration d'une chimiothérapie combinée avec FOLFOXIRI + bevacizumab.
Délai: au moment de la ré-exploration chirurgicale (jours 78 à 106)
au moment de la ré-exploration chirurgicale (jours 78 à 106)
Réponse radiologique à la chimiothérapie combinée avec FOLFOXIRI + bevacizumab évaluée par 18F-2-fluoro-2-désoxy-D-glucose (FDG)-TEP CT/IRM.
Délai: jours 71 à 106
jours 71 à 106
Incidence des événements indésirables liés au traitement.
Délai: jusqu'à la fin des études, en moyenne 12 mois
jusqu'à la fin des études, en moyenne 12 mois
Survie sans rechute (RFS)
Délai: à partir de la date de cytoréduction chirurgicale complète jusqu'à la date de la première rechute documentée, évaluée jusqu'à 60 mois
à partir de la date de cytoréduction chirurgicale complète jusqu'à la date de la première rechute documentée, évaluée jusqu'à 60 mois
Survie sans progression (PFS)
Délai: à partir de la date d'inscription à l'étude jusqu'à la progression tumorale métastatique ou le décès quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 60 mois
à partir de la date d'inscription à l'étude jusqu'à la progression tumorale métastatique ou le décès quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 60 mois
Survie globale (SG)
Délai: jusqu'à la fin des études, évalué jusqu'à 60 mois
jusqu'à la fin des études, évalué jusqu'à 60 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Medical University of Vienna

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Thomas Bachleitner-Hofmann, MD, Medical University of Vienna

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 mars 2016

Achèvement primaire (Anticipé)

1 février 2019

Achèvement de l'étude (Anticipé)

1 février 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

13 octobre 2015

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

28 octobre 2015

Première publication (Estimation)

29 octobre 2015

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

5 avril 2016

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

2 avril 2016

Dernière vérification

1 avril 2016

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 2015-002917-30

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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