Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Гистопатологический ответ на FOLFOXIRI + бевацизумаб при перитонеальном метастазировании колоректального рака (CARCINOSIS)

2 апреля 2016 г. обновлено: Thomas Bachleitner-Hofmann, MD, Medical University of Vienna

Оценка гистопатологического ответа на комбинированную химиотерапию оксалиплатином, иринотеканом, фторурацилом и бевацизумабом у пациентов с перитонеальными метастазами колоректального рака

Недостаточно данных о гистопатологическом ответе перитонеальных опухолевых отложений от колоректального рака на неоадъювантную химиотерапию. В частности, до сих пор не проводилось проспективной оценки связанного с химиотерапией гистопатологического ответа в брюшине. Поэтому существует острая необходимость в проведении клинического исследования, направленного на проспективную оценку гистопатологического ответа в пределах брюшины у пациентов с перитонеальными метастазами колоректального рака.

Недавно Лупакис и соавт. сообщили, что тройной режим 5-фторурацила, оксалиплатина и иринотекана (FOLFOXIRI) в сочетании с бевацизумабом значительно улучшил медиану выживаемости без прогрессирования у пациентов с метастатическим колоректальным раком с 9,7 до 12,1 месяцев по сравнению с фторурацилом, лейковорином и иринотеканом (FOLFIRI) + бевацизумаб. С учетом этих данных вполне вероятно, что FOLFOXIRI + бевацизумаб также приведет к значительному улучшению гистопатологического ответа в пределах брюшины у пациентов с перитонеальными метастазами колоректального рака (pcCRC) по сравнению с предыдущей стандартной химиотерапией.

Исследователи предполагают, что FOLFOXIRI + бевацизумаб будет индуцировать pCR или большой ответ в перитонеальных опухолевых отложениях у > 30% пациентов (взяв за основу частоту ответа на неоадъювантную химиотерапию на основе FOLFOX или FOLFIRI из опубликованной литературы).

Обзор исследования

Статус

Неизвестный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Перитонеальный карциноматоз от колоректального рака (pcCRC) имеет неблагоприятный прогноз. В эпоху только лечения 5-фторурацилом и паллиативной хирургии медиана выживаемости составляла от 5,2 до 7,0 месяцев. У пациентов с кишечной непроходимостью вследствие карциноматоза брюшины исход был еще хуже: медиана общей выживаемости составила менее 4 месяцев, а годовая выживаемость составила 17%. С появлением современных схем химиотерапии выживаемость значительно улучшилась. Однако наличие пкКРР по-прежнему связано со значительно худшим прогнозом по сравнению с другими проявлениями метастатического КРР (например, метастазы в печень и/или легкие). Недавний ретроспективный анализ 2095 пациентов из 2 проспективных рандомизированных исследований показал, что медианы ВБП и ОВ были значительно короче у пациентов с пкКРР по сравнению с пациентами без пкКРР (ВБП: 5,8 против 7,2 месяцев, ОР = 1,2; 95% ДИ от 1,1 до 1,3, р=0,001; ОС: 12,7 против 17,6 мес, ЧСС=1,3; 95% ДИ от 1,2 до 1,5, р<0,001).

Комбинация циторедуктивной хирургии (CRS) с гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией (HIPEC) привела к значительному улучшению выживаемости у отдельных пациентов с pcCRC, как показано в проспективном рандомизированном исследовании и нескольких ретроспективных исследованиях. Таким образом, концепция CRS + HIPEC недавно была включена в национальные руководства по лечению и все чаще проводится у пациентов с пкКРР с многообещающими долгосрочными результатами. Подгруппа, которая больше всего выигрывает от этого мультимодального терапевтического подхода, - это пациенты с ограниченным pcCRC, у которых может быть достигнуто полное удаление всех раковых отложений в брюшине.

Появляется все больше доказательств того, что добавление неоадъювантной системной химиотерапии к CRS + HIPEC может еще больше улучшить исходы у пациентов с pcCRC. Неоадъювантная химиотерапия, т. е. химиотерапия, которая проводится перед проведением ХРС + ГИПХ, предлагает несколько возможных преимуществ для пациентов: во-первых, она может помочь выявить пациентов, не ответивших на лечение, которые могут быть неподходящими кандидатами для ХРС. Во-вторых, неоадъювантная химиотерапия может ограничивать экстраабдоминальное системное распространение заболевания. В-третьих, предварительная химиотерапия может помочь уменьшить степень перитонеального метастазирования, тем самым облегчая ХРС и увеличивая вероятность полной хирургической циторедукции.

Важно отметить, что недавно было показано, что эффективность неоадъювантной химиотерапии может быть легко определена количественно путем оценки индуцированного химиотерапией гистопатологического ответа в брюшине и что гистопатологический ответ является независимым предиктором выживаемости. В ретроспективном анализе 115 пациентов с ПКР, перенесших неоадъювантную химиотерапию с последующим ХРС, пациенты были сгруппированы в три отдельные категории в зависимости от гистопатологического ответа на неоадъювантную химиотерапию:

  1. пациенты с полным патологическим ответом (pCR; отсутствие оставшихся жизнеспособных опухолевых клеток в узлах опухоли брюшины),
  2. пациенты с большим ответом (1-49% оставшихся жизнеспособных опухолевых клеток) или
  3. пациенты с незначительным ответом/отсутствием ответа (≥50% оставшихся жизнеспособных опухолевых клеток).

Исследование показало, что кумулятивная 5-летняя выживаемость составила 75% для пациентов с pCR (HR = 1) по сравнению с 57% для пациентов с большим ответом (HR = 4,91). и только 13% для пациентов с незначительным ответом или его отсутствием (ОР = 13,46). (р=0,01). В целом, примерно 30% пациентов считались ответившими на неоадъювантную химиотерапию (9,7% pCR + 20,2% основной ответ), в то время как около 70% пациентов считались не ответившими на лечение. Лечение состояло из схемы на основе FOLFOX или FOLFIRI у большинства пациентов.

Основная цель исследования — проспективная оценка гистопатологического ответа на неоадъювантную химиотерапию FOLFOXIRI + бевацизумаб в опухолевых отложениях брюшины у 30 пациентов с пКРР путем определения процента жизнеспособных опухолевых клеток в резецированном образце после неоадъювантной химиотерапии. Для пациентов с несколькими образцами брюшины будет использоваться средний процент жизнеспособных клеток во всех образцах. Пациенты с 0-49% жизнеспособных клеток будут считаться ответившими на лечение. Момент времени оценки основной цели будет во время повторной исследовательской операции/хирургической циторедукции между 78 и 106 днями лечебной фазы исследования. Исследователи предполагают, что после неоадъювантной химиотерапии FOLFOXIRI + бевацизумаб будет >30% респондентов.

Ответчики будут определяться как пациенты с pCR (0% жизнеспособных опухолевых клеток) и основным ответом (1-49% жизнеспособных опухолевых клеток) после химиотерапии FOLFOXIRI + бевацизумаб.

Неответившие будут определяться как пациенты с незначительным ответом/отсутствием ответа (≥50% жизнеспособных опухолевых клеток) после химиотерапии FOLFOXIRI + бевацизумаб.

Следующие пациенты также будут считаться не ответившими на лечение:

  • Пациенты, которым не проводится повторное хирургическое исследование
  • Пациенты, у которых развиваются экстраабдоминальные метастазы
  • Смерти до хирургического повторного исследования

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Ожидаемый)

30

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Австрия
      • Vienna, Австрия, 1090
        • Рекрутинг
        • Medical University of Vienna, Department of Surgery
        • Контакт:
        • Контакт:
      • Vienna, Австрия, 1090
        • Рекрутинг
        • Medical University of Vienna, Department of Internal Medicine I
        • Контакт:
        • Контакт:

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  1. Гистологически подтвержденный рак толстой или прямой кишки с синхронным или метахронным перитонеальным метастазированием.
  2. Пациенты мужского и женского пола в возрасте ≥ 18 лет.
  3. Оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2.
  4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 26 недель.
  5. Нейтрофилы (абсолютное количество) ≥ 1,5 г/л.
  6. Количество тромбоцитов ≥ 100 г/л.
  7. Гемоглобин > 9 г/дл.
  8. Общий билирубин ≤ 1,8 мг/дл.
  9. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 88 ЕД/л (≤ 175 ЕД/л при наличии метастазов в печени).
  10. Щелочная фосфатаза ≤ 325 ЕД/л (≤ 650 ЕД/л при наличии метастазов в печень).
  11. Расчетный клиренс креатинина > 50 мл/мин ИЛИ креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл.
  12. Протеинурия < 2+ по тест-полоске или белок в моче < 1 г при 24-часовом сборе мочи.
  13. Не беременная и не кормящая.
  14. Отрицательный тест на беременность (для женщин детородного возраста).
  15. Пациентки детородного/репродуктивного возраста должны использовать адекватные меры контроля над рождаемостью, как определено исследователем, в течение периода исследуемого лечения и в течение как минимум 6 месяцев после последнего исследуемого лечения.
  16. Письменное информированное согласие.
  17. Общее состояние считается подходящим для обширной абдоминальной хирургии после системной химиотерапии.
  18. ≤3 метастазов в печени, поддающихся радикальной резекции с использованием малой резекции печени.

Критерий исключения:

  1. Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до включения в исследование (разрешено хирургическое исследование с диагностической биопсией/взятием образцов опухолевых отложений брюшины, но без резекции кишечника или аналогичной хирургической процедуры).
  2. Циторедуктивные операции в анамнезе в сочетании с гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией.
  3. Беременность или лактация.
  4. Неспособность или нежелание соблюдать протокол.
  5. Доказательства текущего экстраабдоминального метастатического заболевания. Предшествующее экстраабдоминальное метастатическое заболевание допускается при условии, что оно было радикально удалено за ≥ 6 месяцев до включения в исследование и что текущая стадия не показывает признаков рецидива заболевания.
  6. > 3 метастазов в печень или любые метастазы в печень, не поддающиеся радикальной радикальной резекции с использованием малой резекции печени.
  7. Предыдущая системная химиотерапия завершена ≤3 месяцев до включения в исследование.
  8. Лечение любым другим исследуемым агентом или участие в другом клиническом исследовании в течение 30 дней до включения в это исследование.
  9. Анамнез или данные физического/неврологического обследования о заболевании центральной нервной системы (ЦНС) (не связанном с раком), за исключением случаев адекватного лечения стандартной медикаментозной терапией (например, неконтролируемые судороги).
  10. Нелеченые метастазы в головной мозг, сдавление спинного мозга или первичные опухоли головного мозга.
  11. Наличие в анамнезе или в настоящее время (в течение последних 2 лет до начала лечения) других злокачественных новообразований, кроме колоректального рака (подходят пациенты с радикально пролеченным базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи или раком шейки матки in situ).
  12. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, например, инсульт, инфаркт миокарда (≤12 месяцев до начала лечения), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (NYHA) > II класса, аритмия, требующая медикаментозного лечения, или неконтролируемая гипертония.
  13. Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризму аорты, требующую хирургического вмешательства, или недавний артериальный тромбоз) в течение 6 месяцев после включения в исследование.
  14. Любая предыдущая венозная тромбоэмболия > Общие критерии токсичности NCI для побочных эффектов (CTCAE), степень 3.
  15. Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.
  16. Признаки геморрагического диатеза или выраженной коагулопатии.
  17. Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта, внутрибрюшной абсцесс или активное желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе в течение 6 месяцев до первого исследуемого лечения.
  18. Известная гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов.
  19. Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости.
  20. Доказательства любого другого заболевания, метаболической дисфункции, результаты физического осмотра или лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое подвергает пациента высокому риску осложнений, связанных с лечением.
  21. Симптоматическая периферическая невропатия ≥ 1 степени в соответствии с общими критериями токсичности NCI.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Активное лечение

Пациентам сначала будет проведена предварительная лапароскопия с извлечением опухолевой ткани для стандартной патологии.

Через две-четыре недели после первоначального хирургического исследования пациенты получат 4 цикла FOLFOXIRI + бевацизумаб, каждые 2 недели. Последний цикл химиотерапии будет проводиться без бевацизумаба.

Через 5–7 недель после последнего введения бевацизумаба (т. е. через 3–5 недель после завершения химиотерапии) пациентам будет проведена операция с целью выполнения полной хирургической циторедукции всех перитонеальных опухолевых отложений. Дальнейшая химиотерапия в соответствии с имеющимися в настоящее время рекомендациями по лечению, включая внутрибрюшинную гипертермическую химиотерапию у пациентов, у которых была достигнута полная хирургическая циторедукция, будет назначена по усмотрению исследователя.
Процедура: Предварительная лапароскопия + биопсия брюшины
Предварительная лапароскопия с биопсией опухолевых отложений брюшины, оценкой индекса перитонеального рака и резектабельности.
Лекарство: Неоадъювантная химиотерапия FOLFOXIRI + бевацизумаб

Пациенты получат 4 цикла FOLFOXIRI + бевацизумаб; последний цикл будет проводиться без бевацизумаба

Дозировка: Бевацизумаб: 5 мг/кг через 30 мин. в/в инфузия, 1-й день; Оксалиплатин: 85 мг/м2 в виде 2-часовой внутривенной инфузии, 1-й день; Иринотекан: 165 мг/м2 в виде 1-часовой внутривенной инфузии, 1-й день; Лейковорин: 200 мг/м2 через 2-часовую внутривенную инфузию, 1-й день; 5-фторурацил: 3200 мг/м2 путем внутривенной инфузии в течение 48 часов, 1-й день;

Процедура: Хирургическое повторное исследование
Через три-пять недель после завершения химиотерапии FOLFOXIRI + бевацизумаб пациентам будет проведено повторное хирургическое исследование с целью выполнения полной хирургической циторедукции. Дальнейшая химиотерапия в соответствии с имеющимися в настоящее время руководствами по лечению, включая внутрибрюшинную гипертермическую химиотерапию у пациентов, у которых была достигнута полная хирургическая циторедукция, может быть назначена по усмотрению исследователя. Системную химиотерапию можно начинать через 4 недели после операции и после полного заживления раны.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Процент жизнеспособных клеток в резецированных перитонеальных отложениях после завершения неоадъювантной химиотерапии FOLFOXIRI + бевацизумаб.
Временное ограничение: во время повторного хирургического исследования (с 78 по 106 день)
Будет определен процент жизнеспособных клеток в резецированном образце после завершения неоадъювантной химиотерапии. Для пациентов с несколькими образцами брюшины будет рассчитан средний процент жизнеспособных клеток во всех образцах. Пациенты с 0-49% жизнеспособных клеток будут считаться ответившими на лечение.
во время повторного хирургического исследования (с 78 по 106 день)

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Изменение процента жизнеспособных клеток в опухолевых отложениях брюшины до и после завершения неоадъювантной химиотерапии.
Временное ограничение: во время повторного хирургического исследования (с 78 по 106 день)
В случае нескольких образцов будет сравниваться изменение среднего процента жизнеспособных клеток в опухолевых отложениях брюшины между исходным уровнем и после завершения неоадъювантной химиотерапии.
во время повторного хирургического исследования (с 78 по 106 день)
Изменение индекса перитонеального рака (PCI) между исходным уровнем и после завершения неоадъювантной химиотерапии FOLFOXIRI + бевацизумаб.
Временное ограничение: во время повторного хирургического исследования (с 78 по 106 день)
во время повторного хирургического исследования (с 78 по 106 день)
Изменение резектабельности (способность достичь полной хирургической циторедукции) между первоначальным хирургическим исследованием и повторным хирургическим исследованием после введения комбинированной химиотерапии FOLFOXIRI + бевацизумаб.
Временное ограничение: во время повторного хирургического исследования (с 78 по 106 день)
во время повторного хирургического исследования (с 78 по 106 день)
Рентгенологический ответ на комбинированную химиотерапию FOLFOXIRI + бевацизумаб по оценке с помощью 18F-2-фтор-2-дезокси-D-глюкозы (ФДГ)-ПЭТ КТ/МРТ.
Временное ограничение: дни с 71 по 106
дни с 71 по 106
Частота возникновения нежелательных явлений, связанных с лечением.
Временное ограничение: через завершение обучения, в среднем 12 месяцев
через завершение обучения, в среднем 12 месяцев
Безрецидивная выживаемость (БРВ)
Временное ограничение: от даты полной хирургической циторедукции до даты первого задокументированного рецидива, оцененного до 60 месяцев
от даты полной хирургической циторедукции до даты первого задокументированного рецидива, оцененного до 60 месяцев
Выживаемость без прогрессирования (PFS)
Временное ограничение: с даты включения в исследование до прогрессирования метастатической опухоли или смерти от любой причины, оцениваемой до 60 месяцев
с даты включения в исследование до прогрессирования метастатической опухоли или смерти от любой причины, оцениваемой до 60 месяцев
Общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: через завершение обучения, оценивается до 60 месяцев
через завершение обучения, оценивается до 60 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Medical University of Vienna

Следователи

  • Главный следователь: Thomas Bachleitner-Hofmann, MD, Medical University of Vienna

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 марта 2016 г.

Первичное завершение (Ожидаемый)

1 февраля 2019 г.

Завершение исследования (Ожидаемый)

1 февраля 2020 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

13 октября 2015 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

28 октября 2015 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

29 октября 2015 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оценивать)

5 апреля 2016 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

2 апреля 2016 г.

Последняя проверка

1 апреля 2016 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 2015-002917-30

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться