Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Histopatologická odpověď na FOLFOXIRI + Bevacizumab u peritoneálních metastáz z kolorektálního karcinomu (CARCINOSIS)

2. dubna 2016 aktualizováno: Thomas Bachleitner-Hofmann, MD, Medical University of Vienna

Hodnocení histopatologické odpovědi na kombinovanou chemoterapii s oxaliplatinou, irinotekanem, fluorouracilem a bevacizumabem u pacientů s peritoneálními metastázami z kolorektálního karcinomu

Existuje nedostatek údajů o histopatologické odpovědi peritoneálních nádorových depozit z kolorektálního karcinomu na neoadjuvantní chemoterapii. Zejména dosud nebylo provedeno žádné prospektivní hodnocení histopatologické odpovědi v peritoneu spojené s chemoterapií. Proto existuje naléhavá potřeba provést klinickou studii zaměřenou na prospektivní hodnocení histopatologické odpovědi v peritoneu u pacientů s peritoneálními metastázami z kolorektálního karcinomu.

Nedávno Loupakis et al. uvedli, že tripletový režim 5-fluorouracilu, oxaliplatiny a irinotekanu (FOLFOXIRI) v kombinaci s bevacizumabem významně zlepšil medián přežití bez progrese u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem z 9,7 na 12,1 měsíce ve srovnání s fluorouracilem, leukovorinem a irinotekanem (FOLFIRI) + bevacizumab. Vzhledem k těmto údajům je pravděpodobné, že FOLFOXIRI + bevacizumab také povede k významnému zlepšení histopatologické odpovědi v peritoneu pacientů s peritoneálními metastázami z kolorektálního karcinomu (pcCRC) ve srovnání s předchozí standardní chemoterapií.

Vyšetřovatelé předpokládají, že FOLFOXIRI + bevacizumab indukuje pCR nebo velkou odpověď v peritoneálních nádorových depozitech u >30 % pacientů (vzhledem k míře odpovědi na neoadjuvantní chemoterapii založenou na FOLFOX nebo FOLFIRI z publikované literatury jako reference).

Přehled studie

Postavení

Neznámý

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Peritoneální karcinomatóza z kolorektálního karcinomu (pcCRC) má nepříznivou prognózu. V éře léčby 5-fluorouracilem a pouze paliativní chirurgie se medián přežití pohyboval od 5,2 do 7,0 měsíců. U pacientů s obstrukcí střev v důsledku peritoneální karcinomatózy byl výsledek ještě horší, s mediánem celkového přežití méně než 4 měsíce a 1-letou mírou přežití 17 %. S příchodem moderních chemoterapeutických režimů se přežití značně zlepšilo. Přítomnost pcCRC je však stále spojena s výrazně horší prognózou ve srovnání s jinými projevy metastatického CRC (např. metastázy v játrech a/nebo plicích). Nedávná retrospektivní analýza 2095 pacientů ze 2 prospektivních randomizovaných studií ukázala, že medián PFS i OS byly významně kratší u pacientů s pcCRC ve srovnání s pacienty bez pcCRC (PFS: 5,8 vs. 7,2 měsíce, HR=1,2; 95% CI 1,1 až 1,3, p=0,001; OS: 12,7 vs. 17,6 měsíce, HR=1,3; 95% CI 1,2 až 1,5, p<0,001).

Kombinace cytoredukční chirurgie (CRS) s hypertermickou intraperitoneální chemoterapií (HIPEC) vedla k významnému zlepšení přežití u vybraných pacientů s pcCRC, jak dokládá prospektivní randomizovaná studie a několik retrospektivních sérií. Koncept CRS + HIPEC byl proto nedávno začleněn do národních doporučení pro léčbu a je stále častěji prováděn u pacientů s pcCRC se slibnými dlouhodobými výsledky. Podskupinou, která nejvíce těží z tohoto multimodálního terapeutického přístupu, jsou pacienti s omezeným pcCRC, kde lze dosáhnout úplného odstranění všech rakovinných depozit v pobřišnici.

Přibývá důkazů, že přidání neoadjuvantní systémové chemoterapie k CRS + HIPEC může dále zlepšit výsledky pacientů s pcCRC. Neoadjuvantní chemoterapie, tj. chemoterapie, která se podává předem před provedením CRS + HIPEC, nabízí pacientům několik možných výhod: Zaprvé může pomoci identifikovat osoby, které nereagují na léčbu a mohou být nevhodnými kandidáty pro CRS. Za druhé, neoadjuvantní chemoterapie může omezit extraabdominální systémové šíření onemocnění. Za třetí, chemoterapie předem může pomoci snížit rozsah peritoneálních metastáz, a tak usnadnit CRS a zvýšit pravděpodobnost úplné chirurgické cytoredukce.

Důležité je, že nedávno se ukázalo, že účinnost neoadjuvantní chemoterapie lze snadno kvantifikovat posouzením chemoterapií indukované histopatologické odpovědi v peritoneu a že histopatologická odpověď je nezávislým prediktorem přežití. V retrospektivní analýze 115 pacientů s pcCRC, kteří podstoupili neoadjuvantní chemoterapii následovanou CRS, byli pacienti rozděleni do tří odlišných kategorií v závislosti na histopatologické odpovědi na neoadjuvantní chemoterapii:

  1. pacienti s kompletní patologickou odpovědí (pCR; žádné zbývající životaschopné nádorové buňky v peritoneálních nádorových uzlinách),
  2. pacientů s velkou odpovědí (1-49 % zbývajících životaschopných nádorových buněk) nebo
  3. pacienti s malou/žádnou odpovědí (≥50 % zbývajících životaschopných nádorových buněk).

Studie byla schopna prokázat, že kumulativní 5letá míra přežití byla 75 % u pacientů s pCR (HR=1) ve srovnání s 57 % u pacientů s velkou odpovědí (HR=4,91). a pouze 13 % u pacientů s malou nebo žádnou odpovědí (HR=13,46) (p=0,01). Celkově bylo přibližně 30 % pacientů považováno za reagující na neoadjuvantní chemoterapii (9,7 % pCR + 20,2 % hlavní odpověď), zatímco asi 70 % pacientů bylo považováno za nereagující na léčbu. Léčba u většiny pacientů sestávala z režimu založeného na FOLFOX nebo FOLFIRI.

Primárním cílem studie je prospektivně posoudit histopatologickou odpověď na neoadjuvantní chemoterapii FOLFOXIRI + bevacizumab v peritoneálních nádorových depozitech 30 pacientů s pcCRC stanovením procenta životaschopných nádorových buněk v resekovaném vzorku po neoadjuvantní chemoterapii. U pacientů s více peritoneálními vzorky se použije střední procento životaschopných buněk ve všech vzorcích. Pacienti s 0-49 % životaschopných buněk budou považováni za respondéry. Časový bod hodnocení primárního cíle bude během reexplorativního chirurgického zákroku/chirurgické cytoredukce mezi 78. a 106. dnem léčebné fáze studie. Vyšetřovatelé předpokládají, že po neoadjuvantní chemoterapii FOLFOXIRI + bevacizumab bude více než 30 % respondérů.

Respondenti budou definováni jako pacienti s pCR (0 % životaschopných nádorových buněk) a hlavní odpovědí (1–49 % životaschopných nádorových buněk) po chemoterapii FOLFOXIRI + bevacizumab.

Nereagující budou definováni jako pacienti s malou/žádnou odpovědí (≥50 % životaschopných nádorových buněk) po chemoterapii FOLFOXIRI + bevacizumab.

Následující pacienti budou také počítáni jako nereagující:

  • Pacienti, kteří nepodstoupí chirurgickou reexploraci
  • Pacienti, u kterých se vyvinou extraabdominální metastázy
  • Úmrtí před opětovným chirurgickým průzkumem

Typ studie

Intervenční

Zápis (Očekávaný)

30

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. Histologicky potvrzený karcinom tlustého střeva nebo rekta se synchronními nebo metachronními peritoneálními metastázami.
  2. Pacienti muži a ženy ve věku ≥ 18 let.
  3. Skóre výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
  4. Očekávaná délka života ≥ 26 týdnů.
  5. Neutrofily (absolutní počet) ≥ 1,5 g/l.
  6. Počet krevních destiček ≥ 100 g/l.
  7. Hemoglobin > 9 g/dl.
  8. Celkový bilirubin ≤ 1,8 mg/dl.
  9. Aspartátaminotransferáza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 88 U/l (≤ 175 U/l, jsou-li přítomny jaterní metastázy).
  10. Alkalická fosfatáza ≤ 325 U/l (≤ 650 U/l, pokud jsou přítomny jaterní metastázy).
  11. Vypočtená clearance kreatininu > 50 ml/min NEBO sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl.
  12. Proteinurie < 2+ pomocí měrky nebo bílkovin v moči < 1 g při 24hodinovém sběru moči.
  13. Ne těhotná nebo kojící.
  14. Negativní těhotenský test (pro ženy ve fertilním věku).
  15. Pacientky ve fertilním/reprodukčním věku by měly používat adekvátní antikoncepční opatření, jak je definováno zkoušejícím, během období léčby ve studii a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední léčbě ve studii.
  16. Písemný informovaný souhlas.
  17. Celkový stav považovaný za proveditelný pro velkou břišní operaci po systémové chemoterapii.
  18. ≤3 jaterní metastázy přístupné kurativní resekci pomocí malé jaterní resekce.

Kritéria vyloučení:

  1. Velký chirurgický výkon nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zařazením do studie (chirurgický průzkum s diagnostickou biopsií/odběrem vzorků peritoneálních nádorových depozit, ale bez resekce střeva nebo srovnatelného chirurgického zákroku je povolen).
  2. Historie předchozí cytoredukční operace v kombinaci s hypertermickou intraperitoneální chemoterapií.
  3. Těhotenství nebo kojení.
  4. Neschopnost nebo neochota dodržet protokol.
  5. Důkaz současného extraabdominálního metastatického onemocnění. Předchozí extraabdominální metastatické onemocnění je povoleno za předpokladu, že bylo kurativním způsobem resekováno ≥ 6 měsíců před vstupem do studie a že současný staging nevykazuje žádné známky recidivy onemocnění.
  6. > 3 jaterní metastázy nebo jakékoli jaterní metastázy, které nelze předem kurativní resekcí za použití menší jaterní resekce.
  7. Předchozí systémová chemoterapie dokončená ≤ 3 měsíce před zařazením do studie.
  8. Léčba jakýmkoli jiným zkoumaným prostředkem nebo účast v jiném klinickém hodnocení do 30 dnů před vstupem do této studie.
  9. Anamnéza nebo důkaz při fyzikálním/neurologickém vyšetření onemocnění centrálního nervového systému (CNS) (nesouvisejícího s rakovinou), pokud není adekvátně léčeno standardní lékařskou terapií (např. nekontrolované záchvaty).
  10. Neléčené mozkové metastázy, komprese míchy nebo primární mozkové nádory.
  11. Minulá nebo současná anamnéza (během posledních 2 let před zahájením léčby) jiných malignit kromě kolorektálního karcinomu (vhodní jsou pacienti s kurativním bazaliomem a spinocelulárním karcinomem kůže nebo in situ karcinomem děložního čípku).
  12. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, například cerebrovaskulární příhoda (CVA), infarkt myokardu (≤ 12 měsíců před zahájením léčby), nestabilní angina pectoris, New York Heart Association (NYHA) > městnavé srdeční selhání třídy II (CHF), arytmie vyžadující léky nebo nekontrolované hypertenze.
  13. Významné cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná arteriální trombóza) do 6 měsíců od zařazení do studie.
  14. Jakýkoli předchozí žilní tromboembolismus > NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) stupeň 3.
  15. Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
  16. Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie.
  17. Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace, intraabdominálního abscesu nebo aktivního gastrointestinálního krvácení během 6 měsíců před první léčbou ve studii.
  18. Známá přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků.
  19. Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
  20. Důkaz o jakémkoli jiném onemocnění, metabolické dysfunkci, nález fyzikálního vyšetření nebo laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který pacienta vystavuje vysokému riziku komplikací souvisejících s léčbou.
  21. Symptomatická periferní neuropatie ≥ 1. stupně podle NCI Common Toxicity Criteria.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Aktivní léčba

Pacienti nejprve podstoupí laparoskopii stagingu s odběrem nádorové tkáně pro standardní patologii.

Dva až 4 týdny po úvodní chirurgické exploraci budou pacienti dostávat 4 cykly FOLFOXIRI + bevacizumab, q2w. Poslední cyklus chemoterapie bude podán bez bevacizumabu.

Pět až 7 týdnů po posledním podání bevacizumabu (tj. 3 až 5 týdnů po dokončení chemoterapie) podstoupí pacienti chirurgický zákrok se záměrem provést kompletní chirurgickou cytoredukci všech peritoneálních nádorových ložisek. Další chemoterapie podle aktuálně dostupných léčebných pokynů, včetně intraperitoneální hypertermické chemoterapie u pacientů, u kterých bylo dosaženo kompletní chirurgické cytoredukce, bude podávána podle uvážení zkoušejícího.
Postup: Předem stagingová laparoskopie + peritoneální biopsie
Předběžná stagingová laparoskopie s biopsií peritoneálních nádorových ložisek, stanovení indexu peritoneálního karcinomu a resekability.
Lék: Neoadjuvantní chemoterapie FOLFOXIRI + bevacizumab

Pacienti dostanou 4 cykly FOLFOXIRI + bevacizumab; poslední cyklus bude podán bez bevacizumabu

Dávkování: Bevacizumab: 5 mg/kg během 30 min. IV infuze, den 1; Oxaliplatina: 85 mg/m2 prostřednictvím 2hodinové IV infuze, den 1; Irinotekan: 165 mg/m2 prostřednictvím 1hodinové IV infuze, den 1; Leukovorin: 200 mg/m2 prostřednictvím 2hodinové IV infuze, den 1; 5-Fluoruracil: 3200 mg/m2 prostřednictvím 48hodinové IV infuze, den 1;

Postup: Chirurgické znovuobjevení
Tři až 5 týdnů po dokončení chemoterapie FOLFOXIRI + bevacizumab podstoupí pacienti chirurgickou re-exploraci se záměrem provést kompletní chirurgickou cytoredukci. Další chemoterapie podle aktuálně dostupných léčebných pokynů, včetně intraperitoneální hypertermické chemoterapie u pacientů, u kterých bylo dosaženo kompletní chirurgické cytoredukce, může být podána podle uvážení zkoušejícího. Systémová chemoterapie může být zahájena 4 týdny po operaci a po úplném zhojení rány.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Procento životaschopných buněk v resekovaných peritoneálních depozitech po dokončení neoadjuvantní chemoterapie FOLFOXIRI + bevacizumab.
Časové okno: v době opětovného chirurgického průzkumu (78. až 106. den)
Bude stanoveno procento životaschopných buněk v resekovaném vzorku po dokončení neoadjuvantní chemoterapie. U pacientů s více peritoneálními vzorky se vypočítá střední procento životaschopných buněk ve všech vzorcích. Pacienti s 0-49 % životaschopných buněk budou považováni za respondéry.
v době opětovného chirurgického průzkumu (78. až 106. den)

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Změna procenta životaschopných buněk v peritoneálních nádorových depozitech před a po dokončení neoadjuvantní chemoterapie.
Časové okno: v době opětovného chirurgického průzkumu (78. až 106. den)
V případě více vzorků bude porovnána změna středního procenta životaschopných buněk v peritoneálních nádorových depozitech mezi výchozí hodnotou a po dokončení neoadjuvantní chemoterapie.
v době opětovného chirurgického průzkumu (78. až 106. den)
Změna indexu peritoneálního karcinomu (PCI) mezi výchozí hodnotou a po dokončení neoadjuvantní chemoterapie FOLFOXIRI + bevacizumab.
Časové okno: v době opětovného chirurgického průzkumu (78. až 106. den)
v době opětovného chirurgického průzkumu (78. až 106. den)
Změna resekability (schopnost dosáhnout kompletní chirurgické cytoredukce) mezi počáteční chirurgickou explorací a chirurgickou reexplorací po podání kombinované chemoterapie s FOLFOXIRI + bevacizumab.
Časové okno: v době opětovného chirurgického průzkumu (78. až 106. den)
v době opětovného chirurgického průzkumu (78. až 106. den)
Radiologická odpověď na kombinovanou chemoterapii s FOLFOXIRI + bevacizumab hodnocená pomocí 18F-2-fluor-2-deoxy-D-glukózy (FDG)-PET CT/MRI.
Časové okno: dny 71 až 106
dny 71 až 106
Výskyt nežádoucích účinků souvisejících s léčbou.
Časové okno: dokončením studia v průměru 12 měsíců
dokončením studia v průměru 12 měsíců
Přežití bez relapsu (RFS)
Časové okno: od data kompletní chirurgické cytoredukce do data prvního dokumentovaného relapsu, hodnoceno do 60 měsíců
od data kompletní chirurgické cytoredukce do data prvního dokumentovaného relapsu, hodnoceno do 60 měsíců
Přežití bez progrese (PFS)
Časové okno: od data zařazení do studie do progrese metastatického nádoru nebo úmrtí z jakékoli příčiny, hodnoceno až do 60 měsíců
od data zařazení do studie do progrese metastatického nádoru nebo úmrtí z jakékoli příčiny, hodnoceno až do 60 měsíců
Celkové přežití (OS)
Časové okno: ukončením studia hodnoceného až 60 měsíců
ukončením studia hodnoceného až 60 měsíců

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Medical University of Vienna

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Thomas Bachleitner-Hofmann, MD, Medical University of Vienna

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia

1. března 2016

Primární dokončení (Očekávaný)

1. února 2019

Dokončení studie (Očekávaný)

1. února 2020

Termíny zápisu do studia

První předloženo

13. října 2015

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

28. října 2015

První zveřejněno (Odhad)

29. října 2015

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)

5. dubna 2016

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

2. dubna 2016

Naposledy ověřeno

1. dubna 2016

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 2015-002917-30

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Turkmenistan

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit