Resposta Histopatológica a FOLFOXIRI + Bevacizumabe em Metástase Peritoneal de Câncer Colorretal (CARCINOSIS)
Avaliação da resposta histopatológica à quimioterapia combinada com oxaliplatina, irinotecano, fluorouracil e bevacizumabe em pacientes com metástase peritoneal de câncer colorretal
Há uma escassez de dados sobre a resposta histopatológica dos depósitos de tumores peritoneais do câncer colorretal à quimioterapia neoadjuvante. Particularmente, nenhuma avaliação prospectiva da resposta histopatológica associada à quimioterapia dentro do peritônio foi realizada até agora. Portanto, há uma necessidade urgente de conduzir um ensaio clínico destinado a avaliar prospectivamente a resposta histopatológica dentro do peritônio em pacientes com metástase peritoneal de câncer colorretal.
Recentemente, Loupakis et al. relataram que o regime triplo de 5-fluorouracil, oxaliplatina e irinotecano (FOLFOXIRI) em combinação com bevacizumabe melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão mediana em pacientes com câncer colorretal metastático de 9,7 para 12,1 meses em comparação com fluorouracil, leucovorina e irinotecano (FOLFIRI) + bevacizumabe. Em vista desses dados, é provável que FOLFOXIRI + bevacizumabe também leve a uma melhora significativa da resposta histopatológica no peritônio de pacientes com metástase peritoneal de câncer colorretal (pCRC) em comparação com a quimioterapia padrão anterior.
Os investigadores levantam a hipótese de que FOLFOXIRI + bevacizumabe induzirá uma PCR ou resposta importante em depósitos de tumores peritoneais em >30% dos pacientes (tomando como referência a taxa de resposta à quimioterapia neoadjuvante à base de FOLFOX ou FOLFIRI da literatura publicada).
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Carcinomatose peritoneal de câncer colorretal (pcCRC) tem um prognóstico sombrio. Na era do tratamento com 5-fluorouracil e apenas cirurgia paliativa, a sobrevida média variou de 5,2 a 7,0 meses. Em pacientes com obstrução intestinal por carcinomatose peritoneal, o desfecho foi ainda pior, com sobrevida global mediana inferior a 4 meses e taxa de sobrevida em 1 ano de 17%. Com o advento dos regimes quimioterápicos modernos, a sobrevida melhorou consideravelmente. No entanto, a presença de pcCRC ainda está associada a um prognóstico significativamente pior em comparação com outras manifestações de CRC metastático (p. metástase hepática e/ou pulmonar). Uma análise retrospectiva recente de 2.095 pacientes de 2 estudos randomizados prospectivos mostrou que a mediana de PFS e OS foram significativamente menores para pacientes com pcCRC em comparação com pacientes sem pcCRC (PFS: 5,8 vs. 7,2 meses, HR = 1,2; 95% CI 1,1 a 1,3, p=0,001; SG: 12,7 vs. 17,6 meses, HR=1,3; 95% CI 1,2 a 1,5, p<0,001).
A combinação de cirurgia citorredutora (CRS) com quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) levou a uma melhora notável da sobrevida em pacientes selecionados com pcCRC, conforme ilustrado por um estudo prospectivo randomizado e várias séries retrospectivas. O conceito de CRS + HIPEC foi, portanto, recentemente incorporado às diretrizes nacionais de tratamento e está sendo cada vez mais realizado em pacientes pcCRC com resultados promissores em longo prazo. O subgrupo que mais se beneficia dessa abordagem terapêutica multimodal são os pacientes com pcCRC limitado, onde uma remoção completa de todos os depósitos de câncer dentro do peritônio pode ser alcançada.
Há evidências crescentes de que a adição de quimioterapia sistêmica neoadjuvante à CRS + HIPEC pode melhorar ainda mais o resultado de pacientes com pcCRC. A quimioterapia neoadjuvante, ou seja, a quimioterapia administrada antecipadamente antes da realização da CRS + HIPEC, oferece várias vantagens possíveis para os pacientes: primeiro, pode ajudar a identificar os não respondedores ao tratamento que podem ser candidatos inadequados para a CRS. Em segundo lugar, a quimioterapia neoadjuvante pode limitar a disseminação sistêmica extra-abdominal da doença. Em terceiro lugar, a quimioterapia inicial pode ajudar a reduzir a extensão da metástase peritoneal, facilitando assim a CRS e aumentando a probabilidade de uma citorredução cirúrgica completa.
É importante ressaltar que recentemente foi demonstrado que a eficácia da quimioterapia neoadjuvante pode ser facilmente quantificada pela avaliação da resposta histopatológica induzida pela quimioterapia dentro do peritônio e que a resposta histopatológica é um preditor independente de sobrevida. Em uma análise retrospectiva de 115 pacientes com pcCRC submetidos à quimioterapia neoadjuvante seguida de RSC, os pacientes foram agrupados em três categorias distintas, dependendo da resposta histopatológica à quimioterapia neoadjuvante:
- pacientes com resposta patológica completa (pCR; sem células tumorais viáveis remanescentes em nódulos tumorais peritoneais),
- pacientes com resposta maior (1-49% de células tumorais viáveis remanescentes) ou
- pacientes com menor/sem resposta (≥50% de células tumorais viáveis remanescentes).
O estudo foi capaz de mostrar que a taxa cumulativa de sobrevida de 5 anos foi de 75% para pacientes com pCR (HR = 1) em comparação com 57% para pacientes com uma resposta maior (HR = 4,91) e apenas 13% para pacientes com menor ou nenhuma resposta (HR=13,46) (p=0,01). No geral, aproximadamente 30% dos pacientes foram considerados respondedores à quimioterapia neoadjuvante (9,7% pCR + 20,2% resposta maior), enquanto cerca de 70% dos pacientes foram considerados não respondedores ao tratamento. O tratamento consistiu em um regime baseado em FOLFOX ou FOLFIRI na maioria dos pacientes.
O objetivo primário do estudo é avaliar prospectivamente a resposta histopatológica à quimioterapia neoadjuvante com FOLFOXIRI + bevacizumab em depósitos de tumores peritoneais de 30 pacientes com pcCRC determinando a porcentagem de células tumorais viáveis no espécime ressecado após quimioterapia neoadjuvante. Para pacientes com múltiplas amostras peritoneais, será usada a porcentagem média de células viáveis em todas as amostras. Pacientes com 0-49% de células viáveis serão considerados respondedores. O ponto temporal da avaliação do objetivo primário será durante a cirurgia reexploratória/citorredução cirúrgica entre os dias 78 e 106 da fase de tratamento do estudo. Os investigadores levantam a hipótese de que haverá >30% de respondedores após a quimioterapia neoadjuvante com FOLFOXIRI + bevacizumabe.
Os respondedores serão definidos como pacientes com pCR (0% de células tumorais viáveis) e resposta maior (1-49% de células tumorais viáveis) após quimioterapia com FOLFOXIRI + bevacizumabe.
Os não respondedores serão definidos como pacientes com menor/sem resposta (≥50% de células tumorais viáveis) após quimioterapia com FOLFOXIRI + bevacizumabe.
Os seguintes pacientes também serão contados como não respondedores:
- Pacientes que não são submetidos a reexploração cirúrgica
- Pacientes que desenvolvem metástases extra-abdominais
- Óbitos antes da reexploração cirúrgica
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Vienna, Áustria, 1090
- Recrutamento
- Medical University of Vienna, Department of Surgery
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Contato:
- Thomas Bachleitner-Hofmann, MD
- Número de telefone: 56210 +43-1-40400
- E-mail: thomas.bachleitner-hofmann@meduniwien.ac.at
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Contato:
- Daniela Truzla
- Número de telefone: 69430 +43-1-40400
- E-mail: carcinosis@meduniwien.ac.at
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Vienna, Áustria, 1090
- Recrutamento
- Medical University of Vienna, Department of Internal Medicine I
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Contato:
- Gerald Prager, MD
- Número de telefone: 44240 +43-1-40400
- E-mail: gerald.prager@meduniwien.ac.at
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Contato:
- Anja Grah
- Número de telefone: 44240 +43-1-40400
- E-mail: anja.grah@meduniwien.ac.at
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Carcinoma de cólon ou reto confirmado histologicamente com metástase peritoneal sincrônica ou metacrônica.
- Pacientes do sexo masculino e feminino, com idade ≥ 18 anos.
- Pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
- Expectativa de vida ≥ 26 semanas.
- Neutrófilos (contagem absoluta) ≥ 1,5 g/l.
- Contagem de plaquetas ≥ 100 g/l.
- Hemoglobina > 9 g/dL.
- Bilirrubina total ≤ 1,8 mg/dl.
- Aspartato aminotransferase (AST) e Alanina transaminase (ALT) ≤ 88 U/l (≤ 175 U/l se houver metástases hepáticas).
- Fosfatase alcalina ≤ 325 U/l (≤ 650 U/l se houver metástases hepáticas).
- Depuração de creatinina calculada > 50 mL/min OU creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl.
- Proteinúria < 2+ por fita reagente ou proteína na urina <1 g por coleta de urina de 24 horas.
- Não grávida ou amamentando.
- Teste de gravidez negativo (para mulheres com potencial para engravidar).
- Pacientes com potencial para engravidar/reprodução devem usar medidas anticoncepcionais adequadas, conforme definido pelo investigador, durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 6 meses após o último tratamento do estudo.
- Consentimento informado por escrito.
- Estado geral considerado viável para cirurgia abdominal de grande porte após quimioterapia sistêmica.
- ≤3 metástases hepáticas passíveis de ressecção curativa usando uma ressecção hepática menor.
Critério de exclusão:
- Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da inscrição no estudo (exploração cirúrgica com biópsia diagnóstica/amostragem de depósitos de tumor peritoneal, mas sem ressecção intestinal ou procedimento cirúrgico comparável é permitido).
- História de cirurgia citorredutora anterior em combinação com quimioterapia intraperitoneal hipertérmica.
- Gravidez ou lactação.
- Incapacidade ou falta de vontade de cumprir o protocolo.
- Evidência de doença metastática extra-abdominal atual. Doença metastática extra-abdominal prévia é permitida, desde que tenha sido ressecada curativamente ≥6 meses antes da entrada no estudo e que o estadiamento atual não mostre evidência de recorrência da doença.
- >3 metástases hepáticas ou quaisquer metástases hepáticas não passíveis de ressecção curativa inicial usando uma ressecção hepática menor.
- Quimioterapia sistêmica anterior concluída ≤3 meses antes da inclusão no estudo.
- Tratamento com qualquer outro agente experimental ou participação em outro ensaio clínico dentro de 30 dias antes de entrar neste estudo.
- Histórico ou evidência no exame físico/neurológico de doença do sistema nervoso central (SNC) (não relacionada ao câncer), a menos que adequadamente tratada com terapia médica padrão (por exemplo, convulsões descontroladas).
- Metástases cerebrais não tratadas, compressão da medula espinhal ou tumores cerebrais primários.
- História passada ou atual (nos últimos 2 anos antes do início do tratamento) de outras doenças malignas, exceto câncer colorretal (pacientes com carcinoma basocelular e escamoso da pele tratados curativamente ou carcinoma in situ do colo do útero são elegíveis).
- Doença cardiovascular clinicamente significativa, por exemplo, acidente vascular cerebral (AVC), infarto do miocárdio (≤12 meses antes do início do tratamento), angina instável, New York Heart Association (NYHA) > insuficiência cardíaca congestiva (CHF) Classe II, arritmia que requer medicação ou descontrole hipertensão.
- Doença vascular significativa (por ex. aneurisma aórtico que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial recente) dentro de 6 meses após a inscrição no estudo.
- Qualquer tromboembolismo venoso anterior > NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) Grau 3.
- História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
- Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa.
- História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, abscesso intra-abdominal ou sangramento gastrointestinal ativo dentro de 6 meses antes do primeiro tratamento do estudo.
- Hipersensibilidade conhecida a qualquer uma das drogas do estudo.
- Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
- Evidência de qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que coloque o paciente em alto risco de complicações relacionadas ao tratamento.
- Neuropatia periférica sintomática ≥ grau 1 de acordo com o NCI Common Toxicity Criteria.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Tratamento ativo
Os pacientes serão submetidos primeiro à laparoscopia de estadiamento inicial com recuperação de tecido tumoral para patologia padrão. Duas a 4 semanas após a exploração cirúrgica inicial, os pacientes receberão 4 ciclos de FOLFOXIRI + bevacizumabe, a cada 2 semanas. O último ciclo de quimioterapia será administrado sem bevacizumabe. Cinco a 7 semanas após a última administração de bevacizumabe (ou seja, 3 a 5 semanas após o término da quimioterapia), os pacientes serão submetidos a cirurgia com a intenção de realizar citorredução cirúrgica completa de todos os depósitos de tumor peritoneal. Quimioterapia adicional de acordo com as diretrizes de tratamento atualmente disponíveis, incluindo quimioterapia hipertérmica intraperitoneal em pacientes onde a citorredução cirúrgica completa foi alcançada, será administrada a critério do investigador. |
Laparoscopia de estadiamento inicial com biópsia de depósitos de tumor peritoneal, avaliação do índice de câncer peritoneal e ressecabilidade.
Os pacientes receberão 4 ciclos de FOLFOXIRI + bevacizumabe; o último ciclo será administrado sem bevacizumabe Dosagem: Bevacizumab: 5 mg/kg em 30 min. Infusão IV, dia 1; Oxaliplatina: 85 mg/m2 via infusão IV de 2 horas, dia 1; Irinotecano: 165 mg/m2 via infusão IV de 1 hora, dia 1; Leucovorina: 200 mg/m2 via infusão IV de 2 horas, dia 1; 5-Fluorouracil: 3200 mg/m2 via infusão IV de 48 horas, dia 1;
Três a cinco semanas após o término da quimioterapia com FOLFOXIRI + bevacizumabe, os pacientes serão submetidos à reexploração cirúrgica com a intenção de realizar uma citorredução cirúrgica completa.
Quimioterapia adicional de acordo com as diretrizes de tratamento atualmente disponíveis, incluindo quimioterapia hipertérmica intraperitoneal em pacientes onde a citorredução cirúrgica completa foi alcançada, pode ser administrada a critério do investigador.
A quimioterapia sistêmica pode ser iniciada 4 semanas após a cirurgia e após a cicatrização completa da ferida.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Porcentagem de células viáveis dentro dos depósitos peritoneais ressecados após o término da quimioterapia neoadjuvante com FOLFOXIRI + bevacizumabe.
Prazo: no momento da reexploração cirúrgica (dias 78 a 106)
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A porcentagem de células viáveis dentro do espécime ressecado após a conclusão da quimioterapia neoadjuvante será determinada.
Para pacientes com múltiplas amostras peritoneais, será calculada a porcentagem mediana de células viáveis em todas as amostras.
Pacientes com 0-49% de células viáveis serão considerados respondedores.
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no momento da reexploração cirúrgica (dias 78 a 106)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração na porcentagem de células viáveis em depósitos tumorais peritoneais antes e após o término da quimioterapia neoadjuvante.
Prazo: no momento da reexploração cirúrgica (dias 78 a 106)
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No caso de amostras múltiplas, será comparada a alteração nas porcentagens médias de células viáveis em depósitos de tumores peritoneais entre a linha de base e após a conclusão da quimioterapia neoadjuvante.
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no momento da reexploração cirúrgica (dias 78 a 106)
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Alteração no Índice de Câncer Peritoneal (ICP) entre o início e após a conclusão da quimioterapia neoadjuvante com FOLFOXIRI + bevacizumabe.
Prazo: no momento da reexploração cirúrgica (dias 78 a 106)
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no momento da reexploração cirúrgica (dias 78 a 106)
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Alteração na ressecabilidade (a capacidade de obter uma citorredução cirúrgica completa) entre a exploração cirúrgica inicial e a reexploração cirúrgica após a administração de quimioterapia combinada com FOLFOXIRI + bevacizumabe.
Prazo: no momento da reexploração cirúrgica (dias 78 a 106)
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no momento da reexploração cirúrgica (dias 78 a 106)
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Resposta radiológica à quimioterapia combinada com FOLFOXIRI + bevacizumabe avaliada por 18F-2-fluoro-2-desoxi-D-glicose (FDG)-PET CT/MRI.
Prazo: dias 71 a 106
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dias 71 a 106
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Incidência de eventos adversos emergentes do tratamento.
Prazo: até a conclusão do estudo, uma média de 12 meses
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até a conclusão do estudo, uma média de 12 meses
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Sobrevida livre de recaída (RFS)
Prazo: desde a data da citorredução cirúrgica completa até a data da primeira recidiva documentada, avaliada até 60 meses
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desde a data da citorredução cirúrgica completa até a data da primeira recidiva documentada, avaliada até 60 meses
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Sobrevida livre de progressão (PFS)
Prazo: desde a data de inscrição no estudo até a progressão do tumor metastático ou morte por qualquer causa, avaliada em até 60 meses
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desde a data de inscrição no estudo até a progressão do tumor metastático ou morte por qualquer causa, avaliada em até 60 meses
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Sobrevida global (OS)
Prazo: até a conclusão do estudo, avaliados até 60 meses
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até a conclusão do estudo, avaliados até 60 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Thomas Bachleitner-Hofmann, MD, Medical University of Vienna
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Elias D, Gilly F, Boutitie F, Quenet F, Bereder JM, Mansvelt B, Lorimier G, Dube P, Glehen O. Peritoneal colorectal carcinomatosis treated with surgery and perioperative intraperitoneal chemotherapy: retrospective analysis of 523 patients from a multicentric French study. J Clin Oncol. 2010 Jan 1;28(1):63-8. doi: 10.1200/JCO.2009.23.9285. Epub 2009 Nov 16. Erratum In: J Clin Oncol. 2010 Apr 1;28(10):1808.
- Loupakis F, Cremolini C, Masi G, Lonardi S, Zagonel V, Salvatore L, Cortesi E, Tomasello G, Ronzoni M, Spadi R, Zaniboni A, Tonini G, Buonadonna A, Amoroso D, Chiara S, Carlomagno C, Boni C, Allegrini G, Boni L, Falcone A. Initial therapy with FOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2014 Oct 23;371(17):1609-18. doi: 10.1056/NEJMoa1403108.
- Verwaal VJ, van Ruth S, de Bree E, van Sloothen GW, van Tinteren H, Boot H, Zoetmulder FA. Randomized trial of cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy and palliative surgery in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. J Clin Oncol. 2003 Oct 15;21(20):3737-43. doi: 10.1200/JCO.2003.04.187.
- Passot G, You B, Boschetti G, Fontaine J, Isaac S, Decullier E, Maurice C, Vaudoyer D, Gilly FN, Cotte E, Glehen O. Pathological response to neoadjuvant chemotherapy: a new prognosis tool for the curative management of peritoneal colorectal carcinomatosis. Ann Surg Oncol. 2014 Aug;21(8):2608-14. doi: 10.1245/s10434-014-3647-0. Epub 2014 Mar 26.
- Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, Lonardi S, Masi G, Salvatore L, Cortesi E, Tomasello G, Spadi R, Zaniboni A, Tonini G, Barone C, Vitello S, Longarini R, Bonetti A, D'Amico M, Di Donato S, Granetto C, Boni L, Falcone A. Early tumor shrinkage and depth of response predict long-term outcome in metastatic colorectal cancer patients treated with first-line chemotherapy plus bevacizumab: results from phase III TRIBE trial by the Gruppo Oncologico del Nord Ovest. Ann Oncol. 2015 Jun;26(6):1188-1194. doi: 10.1093/annonc/mdv112. Epub 2015 Feb 23.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do aparelho digestivo
- Processos Patológicos
- Neoplasias
- Neoplasias por local
- Neoplasias gastrointestinais
- Neoplasias do Aparelho Digestivo
- Doenças Gastrointestinais
- Doenças do cólon
- Doenças Intestinais
- Neoplasias Intestinais
- Doenças retais
- Processos Neoplásicos
- Neoplasias Colorretais
- Neoplasia Metástase
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Inibidores de angiogênese
- Agentes Moduladores da Angiogênese
- Substâncias de crescimento
- Inibidores de crescimento
- Bevacizumabe
Outros números de identificação do estudo
- 2015-002917-30
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